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METABOLISMO HEPÁTICO DE FÁRMACOS: NUEVAS HERRAMIENTAS.


El metabolismo de los fármacos es un factor clave para la biodisponibilidad y variabilidad de la respuesta farmacológica y toxicidad de un fármaco. Por tanto, el conocimiento de las rutas metabólicas, de los enzimas implicados en su metabolismo, y del potencial efecto inhibidor o inductor de los enzimas de biotransformación, así como de la potencial toxicidad, es crucial para un mejor uso y desarrollo de nuevos medicamentos. Uno de los problemas en los que los métodos in vitro están llamados a desempeñar un papel importante son aquellos casos en los que el modelo animal resulta notoriamente incapaz de reproducir la situación in vivo en el hombre. Tal es el caso de la toxicidad idiosincrásica. Se entienden como tales reacciones adversas que ocurren solo en algunos individuos, que no pueden ser predichas sobre la base de las propiedades farmacológicas del compuesto, y que por tanto son difícilmente anticipables con los experimentos con animales. La toxicidad idiosincrásica puede ser la consecuencia, bien de un metabolismo anormal del fármaco en individuos susceptibles (idiosincrasia metabólica), o de una respuesta de hipersensibilidad de bases inmunológicas. Los humanos muestran diferencias en la metabolización de compuestos. La mayor parte de estas diferencias es la consecuencia de la propia variabilidad de la expresión de los CYPs, cuya base puede ser fenotípica (inducibilidad de los CYPs), o genotípica (polimorfismos genéticos), basadas en el hecho de que ciertos individuos carecen de ciertos genes implicados en el metabolismo de fármacos. En estos individuos, el metabolismo de un determinado compuesto puede seguir una ruta metabólica diferente dando origen a la formación de metabolitos tóxicos que en los demás individuos no se producen. 



Este fenómeno puede reproducirse in vitro mediante la utilización de modelos celulares en los que dichos genes son manipulados para lograr una sobre - o infra expresión como ocurre in vivo. En este contexto, se ha desarrollado un modelo celular capaz de reproducir in vitro la idiosincrasia metabólica de los seres humanos, mediante la utilización de vectores de expresión adenovirales que contienen secuencias de DNA ectópicas (sentido y antisentido) que codifican por los CYPs más relevantes. De este modo es posible modificar (aumentar o disminuir) de forma controlada la expresión individualizada de un CYP sin influir en la expresión de los demás, confiriendo a las células un perfil fenotípico de los CYPs diseñado a voluntad. Esta estrategia experimental se ofrece muy prometedora para modular el patrón de expresión del los CYPs en hepatocitos humanos y simular la variabilidad de la expresión de los enzimas de biotransformación in vivo.

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