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MODIFICADORES DE LA FUNCIÓN PLAQUETARIA

Las plaquetas están involucradas en la hemostasia primaria. Son fragmentos celulares derivados de megacariocitos y liberadas a la circulación sanguínea por un proceso de fragmentación citoplasmática. A pesar de no tener núcleo, tienen un metabolismo muy activo por sus mitocondrias, ribosomas, citoesqueleto y gránulos densos, alfa y lisosomas. Presentan una gran variedad de receptores glicoprotéicos y otros, en su membrana plasmática. Las glicoproteínas plaquetarias (GP) son numerosas, las de mayor expresión cuantitativa tienen una función conocida y sus estructuras se han determinado a nivel molecular. Cuando la plaqueta es estimulada puede:


1) liberar el contenido de sus gránulos: reacción de liberación.
2) Unirse a superficies: adhesión.
3) Unirse a otra plaqueta: agregación.


Estos procesos pueden ocurrir en forma independiente, pero in vivo los tres eventos se producen simultáneamente.


Reacción de liberación: la microscopía electrónica sugiere que se produce en el sistema canalicular y las sustancias liberadas luego pueden difundir a través de los canalículos hacia el exterior. Esto hace disponible la membrana granular y es una base para estudiar activación plaquetaria por citometría de flujo, especialmente la expresión de P-selectina. En este paso las plaquetas se vuelven fuertemente positivas.
Adhesión: La mayoría de las funciones de adhesión plaquetaria son mediadas por integrinas que se unen a proteínas de alto peso molecular tales como fibrinógeno (Fg), fibronectina (Fn), Factor von Willebrand (FvW), colágeno (Col), trombospondina (TSP), etc.


Agregación: es un proceso activo. El ADP liberado estimula la activación de otras plaquetas y comienza la agregación. Las plaquetas agregadas forman un tapón temporal para el vaso dañado que luego es reemplazado por un tapón hemostático, de unión más permanente, de las proteínas de coagulación y la respuesta inflamatoria. La secuencia de eventos biológicos que conducen a la agregación plaquetaria puede variar de acuerdo al activador o agonista plaquetario. Una de las vías de activación más poderosa está mediada por la Fosfolipasa A2 (FLA2) inducida por Col o trombina (Tro) y está asociada a proteínas G. Libera ácido araquidónico (AA) de los fosfolípidos de membrana y por acción de ciclooxigenasa (COX) y de tromboxano sintetasa (TXS) se produce tromboxano A2 (TXA2), poderoso agente agregante plaquetario y que contrae fuertemente a las células de músculo liso.


Este proceso es amplificado por el ADP que da lugar a la liberación granular. La activación de lipooxigenasa (LPX), por agonistas inflamatorios, produce leucotrienos (LTA4) e hidroperóxidos (HPETE). La COX posee dos isoenzimas: COX-1, constitutiva de la cara luminal del retículo endoplásmico plaquetario, de células endoteliales y monocitos y la COX-2, inducible, que se halla en la membrana nuclear y está presente en la mayoría de las células nucleadas, expresándose por activación celular. El TXA2 es un mediador muy importante de la reacción de liberación, tiene una vida media corta y se convierte en TXB2, estable. Se une a su receptor acoplado a una proteína G, activando FLC y PKC que junto a la MAP kinasa (kinasa de la proteína activada por mitógenos) representan dos mecanismos de fosforilación importantes en posición treo-ser. Finalmente se libera el contenido granular como mecanismo de amplificación (ADP).


El endotelio vascular es capaz de producir prostaciclina (PGI2), de acción antagónica al TXA2, además de óxido nítrico (NO), vasodilatador y relajante de las células del músculo liso, de modo tal que en condiciones fisiológicas se logra el balance hemostático. Cuando, por diversas razones no se logra este equilibrio, el resultado puede ser una hemorragia o una trombosis, especialmente arterial.


Numerosas drogas anti-función plaquetaria, se han elaborado para prevenir y tratar los fenómenos trombóticos cardiovasculares y el stroke. Entre los más utilizados se encuentran los antiinflamatorios no esteroides (NSAID), tales como la aspirina (ASA), ibuprofen, indometacina, paracetamol, etc.

La acción del ASA produce la acetilación de COX, en forma dosis-dependiente y previene la agregación plaquetaria durante la sobrevida de la plaqueta modificada.

Entre los activadores plaquetarios podemos mencionar los endógenos tales como: ADP, PAF (factor activante de plaquetas), TXA2, Tro, Col, epinefrina, las hormonas prolactina (asociada a la expresión de P-selectina y activación de GPIIbIIIa) y leptina (asociada al body mass index, en personas obesas) que son co-activadoras de la agregación plaquetaria, etc. Estos mismos activadores, pueden producir agregación plaquetaria in vitro.


La homocisteína (Hcy) puede activar plaquetas, a través de un mecanismo aún no elucidado totalmente. Probablemente pueda asociarse a la disfunción endotelial o a anomalías hemostáticas.

La Hcy causa una inhibición en el transporte de la L-arginina, por lo tanto disminuye los niveles de NO, aunque no modifica la cNOS. Aumenta los niveles de calcio intracelular y la respuesta plaquetaria inducida por Tro. Las plaquetas de pacientes hiper-homocisteinémicos pueden expresar P-selectina significativamente.


La híper-activación plaquetaria puede ser debida a la presencia de polimorfismos de GP. También se han descrito polimorfismos de los receptores de Col (GPIb-V-IX; integrina α2β1 y GPVI) asociados a trombofilia (Infarto agudo de miocardio y stroke). La activación de los mismos produce como consecuencia la activación del complejo GPIIbIIIa, unión al Fg y agregación plaquetaria.

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