Los abuelos que tienen una estrecha relación con sus nietos suelen padecer menos depresiones, según ha mostrado un estudio liderado por la profesora asistente en el Departamento de Sociología y del Instituto sobre el Envejecimiento de la Universidad de Boston, Sara M. Moorman
La tabla china para predecir el sexo del bebé es uno de los sistemas más conocidos saber si esperas niño o niña. La predicción del sexo del bebé se realiza en China desde hace muchos años.
Esta es una inflamación dolorosa de las glándulas salivales, que puede extenderse a otras glándulas del cuerpo. Las paperas afectan principalmente a niños y adolescentes, y es más grave en los pacientes que han pasado la pubertad.
Algunos gobiernos han sugerido que la detección de anticuerpos contra el SARS-CoV-2, el virus que causa COVID-19, podría servir como base para un "pasaporte de inmunidad" o "certificado libre de riesgos" que permitiría a las personas viajar o volver a trabajar
Más de la mitad de los adultos en toman algún tipo de multivitamínico; muchos lo hacen con la esperanza de evitar enfermedades cardíacas, cáncer o incluso para mejorar su memoria. Pero un editorial publicado en los Anales de Medicina Interna dice que usar suplementos y multivitamínicos para prevenir enfermedades es una pérdida de dinero.
Se ha encontrado un vínculo oculto entre dos resultados de colisión de partículas aparentemente no relacionados. Es el último ejemplo de una misteriosa red de conexiones matemáticas entre teorías dispares de la física.
La nueva “dualidad antípoda” invierte los términos utilizados para calcular un proceso de dispersión de partículas para obtener los términos de otro, de forma similar a invertir las coordenadas de los puntos de una esfera.
El año pasado, el físico de partículas Lance Dixon estaba preparando una conferencia cuando notó una sorprendente similitud entre dos fórmulas que planeaba incluir en sus diapositivas.
Las fórmulas, llamadas amplitudes de dispersión, dan las probabilidades de los posibles resultados de las colisiones de partículas. Una de las amplitudes de dispersión representaba la probabilidad de que dos partículas de gluones chocaran y produjeran cuatro gluones; el otro dio la probabilidad de que dos gluones chocaran para producir un gluón y una partícula de Higgs.
“Me estaba confundiendo un poco porque se veían un poco similares”, dijo Dixon, quien es profesor en la Universidad de Stanford, “y luego me di cuenta de que los números eran básicamente los mismos, solo que el [orden] se había invertido. ”
Compartió su observación con sus colaboradores a través de Zoom. Sin saber por qué las dos amplitudes de dispersión deberían corresponder, el grupo pensó que tal vez era una coincidencia. Comenzaron a calcular las dos amplitudes a niveles de precisión progresivamente más altos (cuanto mayor era la precisión, más términos tenían que comparar). Al final de la llamada, después de haber calculado miles de términos que seguían coincidiendo, los físicos estaban bastante seguros de que estaban tratando con una nueva dualidad: una conexión oculta entre dos fenómenos diferentes que no podía explicarse con nuestra comprensión actual de la física.
Ahora, la dualidad antípoda , como la llaman los investigadores, se ha confirmado para cálculos de alta precisión que involucran 93 millones de términos. Si bien esta dualidad surge en una teoría simplificada de gluones y otras partículas que no describe del todo nuestro universo, hay pistas de que una dualidad similar podría tener lugar en el mundo real. Los investigadores esperan que investigar el extraño hallazgo pueda ayudarlos a establecer nuevas conexiones entre aspectos aparentemente no relacionados de la física de partículas.
“Este es un descubrimiento magnífico porque es totalmente inesperado”, dijo Anastasia Volovich , física de partículas de la Universidad de Brown, “y todavía no hay una explicación de por qué debería ser cierto”.
El ADN de la dispersión de partículas
Dixon y su equipo descubrieron la dualidad antípoda mediante el uso de un "código" especial para calcular las amplitudes de dispersión de manera más eficiente que con los métodos tradicionales. Por lo general, para calcular la probabilidad de que dos gluones de alta energía se dispersen para producir cuatro gluones de menor energía, por ejemplo, debe considerar todas las vías posibles que podrían producir este resultado. Conoces el principio y el final de la historia (dos gluones se convierten en cuatro), pero también necesitas conocer el medio, incluidas todas las partículas que pueden aparecer y desaparecer temporalmente, gracias a la incertidumbre cuántica. Tradicionalmente, debe sumar la probabilidad de cada evento medio posible, tomándolos uno a la vez.
“Este es un descubrimiento magnífico porque es totalmente inesperado y todavía no hay una explicación de por qué debería ser cierto”.
Anastasia Volovich, Universidad de Brown
En 2010, estos engorrosos cálculos fueron eludidos por cuatro investigadores, incluido Volovich, que encontraron un atajo. Se dieron cuenta de que muchas de las expresiones complicadas en un cálculo de amplitud podrían eliminarse reorganizando todo en una nueva estructura. Los seis elementos básicos de la nueva estructura, llamados "letras", son variables que representan combinaciones de la energía y el momento de cada partícula. Las seis letras forman palabras, y las palabras se combinan para formar términos en cada amplitud de dispersión.
Dixon compara este nuevo esquema con el código genético, en el que cuatro componentes químicos se combinan para formar los genes en una cadena de ADN. Al igual que el código genético, el "ADN de la dispersión de partículas", como él lo llama, tiene reglas sobre qué combinaciones de palabras se permiten. Algunas de estas reglas se derivan de principios físicos o matemáticos conocidos, pero otras parecen arbitrarias. La única forma de descubrir algunas de las reglas es buscando patrones ocultos en los largos cálculos.
Una vez encontradas, estas reglas inescrutables han ayudado a los físicos de partículas a calcular amplitudes de dispersión con niveles de precisión mucho más altos de lo que podrían lograr con el enfoque tradicional. La reestructuración también permitió a Dixon y sus colaboradores detectar la conexión oculta entre las dos amplitudes de dispersión aparentemente no relacionadas.
Mapa de antípodas
En el corazón de la dualidad está el “mapa de las antípodas”. En geometría, un mapa de antípodas toma un punto en una esfera e invierte las coordenadas, enviándote directamente a través del centro de la esfera a un punto en el otro lado. Es el equivalente matemático de cavar un hoyo desde Chile hasta China.
En amplitudes de dispersión, el mapa de antípodas que encontró Dixon es un poco más abstracto. Invierte el orden de las letras utilizadas para calcular la amplitud. Aplique este mapa de antípodas a todos los términos en la amplitud de dispersión de dos gluones que se convierten en cuatro y (después de un simple cambio de variables) esto produce la amplitud de dos gluones que se convierten en un gluón más un bosón de Higgs.
"Los físicos podrían estar arañando
la superficie de una estructura
teórica global en la que se manifiestan
Nn estas sorprendentes conexiones."
En la analogía del ADN de Dixon, la dualidad es como leer una secuencia genética hacia atrás y darse cuenta de que codifica una proteína totalmente nueva que no está relacionada con la codificada por la secuencia original.
“Todos estábamos convencidos de que el mapa de las antípodas era inútil. … No parecía tener ningún significado físico ni hacer nada significativo”, dijo Matt von Hippel , especialista en amplitud del Instituto Niels Bohr en Copenhague, que no participó en la investigación. “Y ahora existe esta dualidad totalmente inexplicable usándolo, que es bastante salvaje”.
No es nuestro mundo
Ahora hay dos grandes preguntas. Primero, ¿por qué existe la dualidad? Y segundo, ¿se encontrará una conexión similar en el mundo real?
Las 17 partículas elementales conocidas que componen nuestro mundo se rigen por un conjunto de ecuaciones llamado Modelo Estándar de física de partículas . De acuerdo con el Modelo Estándar, dos gluones, las partículas sin masa que unen los núcleos atómicos, interactúan fácilmente entre sí para duplicar su propio número, convirtiéndose en cuatro gluones. Sin embargo, para producir un gluón y una partícula de Higgs, los gluones que chocan primero deben transformarse en un quark y un antiquark; estos luego se transforman en un gluón y un Higgs a través de una fuerza diferente a la que gobierna las interacciones mutuas de los gluones.
Estos dos procesos de dispersión son tan diferentes, uno de los cuales involucra un sector completamente diferente del Modelo Estándar, que una dualidad entre ellos sería muy sorprendente.
Pero la dualidad antípoda también es inesperada incluso en el modelo simplificado de física de partículas que estaban estudiando Dixon y sus colegas. Su modelo de juguete gobierna gluones ficticios con simetrías adicionales, lo que permite cálculos más precisos de las amplitudes de dispersión. La dualidad vincula un proceso de dispersión que involucra estos gluones y uno que requiere una interacción externa con partículas descritas por una teoría diferente.
Dixon cree que tiene una pista muy tenue sobre el origen de la dualidad.
Recuerde esas reglas inexplicables encontradas por Volovich y sus colegas que dictan qué combinaciones de palabras se permiten en una amplitud dispersa. Algunas de las reglas parecen restringir arbitrariamente qué letras pueden aparecer una al lado de la otra en la amplitud de dos gluones a gluones más Higgs. Pero asigna esas reglas al otro lado de la dualidad, y se transforman en un conjunto de reglas bien establecidas que aseguran la causalidad, garantizando que las interacciones entre las partículas entrantes ocurran antes de que aparezcan las partículas salientes.
Para Dixon, este es un pequeño indicio de una conexión física más profunda entre las dos amplitudes y una razón para pensar que algo similar podría ocurrir en el modelo estándar. “Pero es bastante débil”, dijo. “Es, como, información de segunda mano”.
Ya se han encontrado otras dualidades entre fenómenos físicos dispares. La correspondencia AdS-CFT, por ejemplo, en la que un mundo teórico sin gravedad es dual a un mundo con gravedad, ha alimentado miles de trabajos de investigación desde su descubrimiento en 1997. Pero esta dualidad también existe solo para un mundo gravitatorio con una geometría deformada diferente a la del universo real. Aún así, para muchos físicos, el hecho de que las dualidades múltiples casi se mantengan en nuestro mundo sugiere que podrían estar arañando la superficie de una estructura teórica que lo abarca todo en la que se manifiestan estas sorprendentes conexiones. “Creo que todos son parte de la historia”, dijo Dixon.
Los científicos están desentrañando el ciclo de vida del SARS-CoV-2 y cómo el virus usa trucos para evadir la detección.
El coronavirus luce una lujosa capa de azúcar. "Es sorprendente", pensó Rommie Amaro, mirando su simulación por computadora de una de las proteínas de pico de marca registrada del SARS-CoV-2, que sobresale de la superficie del virus. Estaba envuelto en moléculas de azúcar, conocidas como glicanos.
"Cuando lo ves con todos los glucanos, es casi irreconocible", dice Amaro, químico biofísico computacional de la Universidad de California en San Diego.
Muchos virus tienen glucanos que cubren sus proteínas externas, camuflándolos del sistema inmunológico humano como un lobo con piel de oveja. Pero el año pasado, el grupo de laboratorio de Amaro y sus colaboradores crearon la visualización más detallada hasta ahora de esta capa, basada en datos estructurales y genéticos y renderizada átomo por átomo por una supercomputadora. El 22 de marzo de 2020, publicó la simulación en Twitter . En una hora, un investigador preguntó en un comentario: ¿qué era el lazo desnudo y sin recubrimiento que sobresalía de la parte superior de la proteína?
Amaro no tenía idea. Pero diez minutos más tarde, el biólogo estructural Jason McLellan de la Universidad de Texas en Austin intervino: el bucle sin recubrimiento era un dominio de unión al receptor (RBD), una de las tres secciones del pico que se unen a los receptores en las células humanas (ver 'A oculto pico').
Fuente: Imagen estructural de Lorenzo Casalino, Univ. California, San Diego (Ref. 1); Gráfico: Nik Spencer / Nature
En la simulación de Amaro, cuando el RBD se elevó por encima de la nube de glucanos , dos glucanos se abalanzaron para bloquearlo en su lugar , como el soporte de una bicicleta. Cuando Amaro mutó los glucanos en el modelo de computadora, el RBD colapsó. El equipo de McLellan construyó una forma de probar el mismo experimento en el laboratorio, y para junio de 2020, los colaboradores habían informado que la mutación de los dos glucanos reducía la capacidad de la proteína de pico para unirse a un receptor de células humanas 1 , un papel que nadie tiene. previamente reconocido en coronavirus, dice McLellan. Es posible que eliminar esos dos azúcares podría reducir la infectividad del virus, dice Amaro, aunque los investigadores aún no tienen una forma de hacerlo.
Desde el comienzo de la pandemia de COVID-19, los científicos han estado desarrollando una comprensión detallada de cómo el SARS-CoV-2 infecta las células. Al separar el proceso de infección, esperan encontrar mejores formas de interrumpirlo mediante tratamientos y vacunas mejorados, y aprender por qué las últimas cepas, como la variante Delta, son más transmisibles .
Lo que ha surgido de 19 meses de trabajo, respaldado por décadas de investigación sobre el coronavirus, es un relato paso a paso de cómo el SARS-CoV-2 invade las células humanas (consulte 'Ciclo de vida del coronavirus pandémico'). Los científicos han descubierto adaptaciones clave que ayudan al virus a adherirse a las células humanas con una fuerza sorprendente y luego esconderse una vez dentro. Más tarde, cuando abandona las células, el SARS-CoV-2 ejecuta un paso de procesamiento crucial para preparar sus partículas para infectar aún más células humanas. Estas son algunas de las herramientas que han permitido que el virus se propague tan rápidamente y se cobra millones de vidas. "Por eso es tan difícil de controlar", dice Wendy Barclay, viróloga del Imperial College de Londres.
Comienza con los picos. Cada virión (partícula de virus) del SARS-CoV-2 tiene una superficie exterior salpicada de 24 a 40 proteínas de punta dispuestas al azar que son la clave para fusionarse con las células humanas 2 . Para otros tipos de virus, como la influenza, las proteínas de fusión externas son relativamente rígidas. Los picos del SARS-CoV-2, sin embargo, son tremendamente flexibles y se articulan en tres puntos, según un trabajo publicado en agosto de 2020 por el bioquímico Martin Beck del Instituto de Biofísica Max Planck en Frankfurt, Alemania, y sus colegas 3 .
Eso permite que los picos se muevan, se balanceen y giren, lo que podría facilitarles el escaneo de la superficie celular y que varios picos se unan a una célula humana. No hay datos experimentales similares para otros coronavirus, pero debido a que las secuencias de proteína de punta están altamente conservadas evolutivamente, es justo asumir que el rasgo es compartido, dice Beck.
Imágenes de tomografía crioelectrónica de viriones del SARS-CoV-2. (Barra de escala: 30 nanómetros). Crédito: B. Turoňová et al. / Ciencia
Al comienzo de la pandemia, los investigadores confirmaron que los RBD de las proteínas de pico del SARS-CoV-2 se unen a una proteína conocida llamada receptor ACE2, que adorna el exterior de la mayoría de las células de la garganta y los pulmones humanos. Este receptor también es el punto de acoplamiento del SARS-CoV, el virus que causa el síndrome respiratorio agudo severo (SARS). Pero en comparación con el SARS-CoV, el SARS-CoV-2 se une a ACE2 de 2 a 4 veces más fuertemente 4 , debido a que varios cambios en el RBD estabilizan sus puntos críticos de unión al virus 5 .
Las variantes preocupantes de SARS-CoV-2 tienden a tener mutaciones en la subunidad S1 de la proteína de pico, que alberga los RBD y es responsable de la unión al receptor ACE2. (Una segunda subunidad de pico, S2, provoca la fusión viral con la membrana de la célula huésped).
La variante Alpha, por ejemplo, incluye diez cambios en la secuencia de la proteína pico, lo que hace que los RBD sean más propensos a permanecer en la posición "arriba" 6 . "Está ayudando al virus al facilitar la entrada en las células", dice Priyamvada Acharya, biólogo estructural del Instituto de Vacunas Humanas de Duke en Durham, Carolina del Norte, que está estudiando las mutaciones de pico.
La variante Delta, que ahora se está extendiendo por todo el mundo, alberga múltiples mutaciones en la subunidad S1, incluidas tres en el RBD que parecen mejorar la capacidad del RBD para unirse a ACE2 y evadir el sistema inmunológico 7 .
Entrada restringida
Una vez que los picos virales se unen a ACE2, otras proteínas en la superficie de la célula huésped inician un proceso que conduce a la fusión de las membranas viral y celular (ver 'Entrada viral de cerca').
El virus que causa el SARS, SARS-CoV, utiliza cualquiera de las dos enzimas proteasas del huésped para penetrar: TMPRSS2 (pronunciado 'tempress two') o catepsina L. TMPRSS2 es la ruta más rápida, pero el SARS-CoV a menudo ingresa a través de un endosoma - una burbuja rodeada de lípidos - que depende de la catepsina L. Sin embargo, cuando los viriones ingresan a las células por esta ruta, las proteínas antivirales pueden atraparlos.
El SARS-CoV-2 se diferencia del SARS-CoV porque utiliza eficientemente TMPRSS2, una enzima que se encuentra en grandes cantidades en el exterior de las células respiratorias. Primero, TMPRSS2 corta un sitio en la subunidad 8 S2 del pico . Ese corte expone una serie de aminoácidos hidrófobos que se entierran rápidamente en la membrana más cercana, la de la célula huésped. A continuación, la espiga extendida se pliega sobre sí misma, como una cremallera, obligando a las membranas viral y celular a fusionarse.
Luego, el virus expulsa su genoma directamente a la célula. Al invadir de esta manera cargada por resorte, el SARS-CoV-2 infecta más rápido que el SARS-CoV y evita quedar atrapado en los endosomas, según un trabajo publicado en abril por Barclay y sus colegas en el Imperial College London 9 .
La rápida entrada del virus mediante TMPRSS2 explica por qué el fármaco contra la malaria cloroquina no funcionó en los ensayos clínicos como tratamiento para COVID-19, a pesar de los primeros estudios prometedores en el laboratorio 10 . Aquellos resultaron haber usado células que dependen exclusivamente de catepsinas para la entrada endosomal. “Cuando el virus se transmite y se replica en las vías respiratorias humanas, no utiliza endosomas, por lo que la cloroquina, que es un fármaco disruptor endosómico, no es eficaz en la vida real”, dice Barclay.
El descubrimiento también apunta a los inhibidores de proteasa como una opción terapéutica prometedora para evitar que un virus use TMPRSS2, catepsina L u otras proteasas para ingresar a las células huésped. Un inhibidor de TMPRSS2, el mesilato de camostat, que está aprobado en Japón para tratar la pancreatitis, bloqueó la entrada del virus en las células pulmonares 8 , pero el fármaco no mejoró los resultados de los pacientes en un ensayo clínico inicial 11 .
“Desde mi perspectiva, deberíamos tener inhibidores de proteasa como antivirales amplios disponibles para combatir nuevos brotes de enfermedades y prevenir futuras pandemias desde el principio”, dice Stefan Pöhlmann, director de la Unidad de Biología de Infecciones en el Centro Alemán de Primates en Göttingen, quien ha dirigió la investigación sobre la unión de ACE2 y la vía TMPRSS2.
Competencia mortal
Los siguientes pasos de la infección son más turbios. “Hay muchas más cajas negras una vez que estás dentro de la célula”, dice la química Janet Iwasa de la Universidad de Utah en Salt Lake City, quien está desarrollando una animación anotada del ciclo de vida viral. "Hay más incertidumbre e hipótesis contrapuestas".
Después de que el virus dispara su genoma de ARN a la célula, los ribosomas en el citoplasma traducen dos secciones de ARN viral en largas cadenas de aminoácidos, que luego se cortan en 16 proteínas, incluidas muchas involucradas en la síntesis de ARN. Posteriormente, se generan más ARN que codifican un total de 26 proteínas virales conocidas, incluidas las estructurales que se utilizan para producir nuevas partículas de virus, como la espiga, y otras proteínas accesorias. De esta manera, el virus comienza a producir copias de su propio ARN mensajero. Pero necesita la maquinaria de la célula para traducir esos ARNm en proteínas.
Los coronavirus se apoderan de esa maquinaria de muchas formas. La viróloga Noam Stern-Ginossar y su equipo del Instituto de Ciencias Weizmann en Rehovot, Israel, se centraron en tres mecanismos mediante los cuales el SARS-CoV-2 suprime la traducción del ARNm del huésped en favor del suyo propio. Ninguno es exclusivo de este virus, pero la combinación, la velocidad y la magnitud de los efectos parecen únicos, dice Stern-Ginossar.
Primero, el virus elimina la competencia: la proteína viral Nsp1, una de las primeras proteínas traducidas cuando llega el virus, recluta proteínas del huésped para cortar sistemáticamente todos los ARNm celulares que no tienen una etiqueta viral. Cuando el equipo de Stern-Ginossar colocó esa misma etiqueta en el extremo de un ARNm del huésped, el ARNm no se cortó 12 .
En segundo lugar, la infección reduce la traducción total de proteínas en la célula en un 70%. Nsp1 es nuevamente el principal culpable, esta vez bloqueando físicamente el canal de entrada de los ribosomas para que el ARNm no pueda entrar, según el trabajo de dos equipos de investigación 13 , 14 . La poca capacidad de traducción que queda está dedicada a los ARN virales, dice Stern-Ginossar.
Finalmente, el virus apaga el sistema de alarma de la célula. Esto sucede de muchas maneras, pero el equipo de Stern-Ginossar identificó un mecanismo claro para el SARS-CoV-2: el virus evita que el ARNm celular salga del núcleo, incluidas las instrucciones para las proteínas destinadas a alertar al sistema inmunológico de la infección. Un segundo equipo confirmó este hallazgo y volvió a señalar a Nsp1: la proteína parece bloquear los canales de salida en el núcleo para que nada pueda escapar 15 .
Debido a que las transcripciones de genes no pueden salir del núcleo, las células infectadas no liberan muchos interferones; estas son proteínas de señalización que alertan al sistema inmunológico de la presencia de un virus. El SARS-Cov-2 es particularmente eficaz para apagar este sistema de alarma: en comparación con otros virus respiratorios, incluidos el SARS-CoV y el virus sincitial respiratorio, la infección del SARS-CoV-2 induce niveles significativamente más bajos de interferones 16 . Y este junio, los investigadores informaron mutaciones en la variante Alpha que parecen permitirle controlar la producción de interferón de manera aún más eficiente 17 .
“Está claro que el SARS-CoV-2 es un virus muy rápido que tiene una capacidad única para evitar que nuestro sistema inmunológico reconozca y combata la infección en las primeras etapas”, dice Stern-Ginossar. Para cuando el sistema inmunológico se da cuenta de que hay un virus, hay tanto que las proteínas de respuesta inmunitaria a veces inundan el torrente sanguíneo a un ritmo más rápido de lo normal, lo que puede causar daños. Los médicos vieron al principio de la pandemia que algunas personas con COVID-19 que se enferman gravemente se ven perjudicadas por una respuesta inmunitaria hiperactiva al SARS-CoV-2, así como por el virus mismo. Algunos tratamientos probados funcionan amortiguando esta respuesta inmune .
Estación de renovación
Una vez que el virus se ha hecho cargo de la traducción del anfitrión, comienza un cambio de imagen en el hogar, remodelando en gran medida el interior y el exterior de la célula según sus necesidades.
Primero, algunas de las proteínas pico virales recién creadas viajan a la superficie de la célula y sobresalen de la membrana de la célula huésped. Allí, activan un canal de iones de calcio del huésped, que expulsa una capa de grasa hacia el exterior de la célula, la misma capa que se encuentra en las células que se fusionan naturalmente, como las células musculares. En este punto, la célula infectada se fusiona con las células vecinas que expresan ACE2 y se convierte en células respiratorias individuales masivas llenas de hasta 20 núcleos.
Estructuras de células fusionadas (sincitios) observadas en células que expresan la proteína espiga del SARS-CoV-2 (verde). Los núcleos están en azul y el esqueleto celular está en rojo. Crédito: Mauro Giacca
Estas estructuras fusionadas, llamadas sincitios, son inducidas por infecciones virales como el VIH y el virus del herpes simple, pero no por el virus del SARS, dice el biólogo molecular Mauro Giacca del King's College de Londres, quien dirigió el equipo que publicó el hallazgo el 18 de abril . Él plantea la hipótesis de que la formación de sincitios permite que las células infectadas prosperen durante largos períodos de tiempo, produciendo más y más viriones. “Este no es un virus de golpe y fuga”, dice. "Persiste". Un segundo equipo, dirigido por el investigador Qiang Sun de la Academia China de Ciencias Médicas en Beijing, descubrió que algunas células infectadas con COVID-19 incluso forman sincitios con linfocitos, una de las células inmunitarias del propio cuerpo 19. Este es un mecanismo conocido de evasión inmunitaria por parte de las células tumorales, pero no por los virus. Sugiere que las células infectadas evitan la detección inmunológica simplemente agarrándose y fusionándose con exploradores inmunes cercanos.
En el interior de la celda, se están produciendo aún más cambios. Al igual que otros coronavirus, el SARS-CoV-2 transforma el retículo endoplásmico (RE) largo y delgado, una red de membranas planas involucradas en la síntesis y el transporte de proteínas, en esferas de doble membrana, como si el RE estuviera soplando burbujas. Estas vesículas de doble membrana (DMV) podrían proporcionar un lugar seguro para que el ARN viral se replique y traduzca, protegiéndolo de los sensores inmunes innatos en la célula, pero esa hipótesis aún se está investigando.
Las proteínas involucradas en la fabricación de DMV podrían ser buenos objetivos farmacológicos, porque parecen ser necesarias para la replicación viral. Por ejemplo, se necesita una proteína huésped, TMEM41B, para movilizar el colesterol y otros lípidos para expandir las membranas del RE de modo que todas las partes del virus quepan dentro de 20 . "Cuando se quita TMEM41B, tiene un gran impacto en la infección", dice Vineet Menachery, investigador de coronavirus en la Rama Médica de la Universidad de Texas en Galveston, que participó en la investigación. La proteína transmembrana del coronavirus Nsp3 también podría ser un objetivo: crea un poro en forma de corona en las paredes de los DMV para lanzar el ARN viral 21 recién creado .
La mayoría de los virus que tienen una envoltura exterior, conocida como envoltura, forman esta característica al ensamblarse directamente en el borde de la célula, cooptando parte de la propia membrana plasmática de la célula al salir. Pero las proteínas de coronavirus recién creadas toman un camino diferente.
Durante años, la evidencia ha sugerido que los coronavirus se transportan fuera de la célula a través del complejo de Golgi, un orgánulo que funciona como una oficina de correos, empaquetando moléculas en membranas y enviándolas a otras partes de la célula. Allí, el virus forma una envoltura lipídica a partir de la membrana del complejo de Golgi; Luego, los viriones recién formados se transportan dentro de las vesículas de Golgi a la superficie celular, donde son escupidos fuera de la célula, dice la viróloga y bióloga celular Carolyn Machamer de la Universidad Johns Hopkins en Baltimore, Maryland, quien ha estudiado los coronavirus durante 30 años.
Pero en diciembre, la bióloga celular Nihal Altan-Bonnet del Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre de EE. UU. En Bethesda, Maryland, y sus colegas informaron que habían detectado coronavirus que salían de la célula a través de lisosomas, contenedores de basura celulares llenos de enzimas que se descomponen. partes de la celda 22 . El bloqueo de la vía secretora basada en Golgi no pareció afectar la cantidad de virus infeccioso que se libera, dice Altan-Bonnet. La evidencia de su equipo 22 sugiere que las proteínas virales forman una envoltura al brotar en el ER y luego se apoderan de los lisosomas para salir de la célula. Actualmente, los investigadores están probando inhibidores que bloquean el proceso de salida lisosomal como posibles candidatos antivirales.
Dejar una célula a través del Golgi o los lisosomas es lento e ineficaz en comparación con brotar de una membrana plasmática, por lo que los científicos no saben por qué lo hace el SARS-CoV-2. Machamer sospecha que la composición lipídica de una envoltura derivada de Golgi o lisosoma es de alguna manera más beneficiosa para el virus que una de la membrana plasmática. "Si entendiéramos esta parte un poco mejor, habría grandes oportunidades para nuevas terapias antivirales", dice.
Última rebanada
Al salir de la célula, un evento más convierte a este virus en un monstruo infeccioso: un corte rápido en un sitio de cinco aminoácidos prepara al virus para atacar a su próximo objetivo.
Donde otros coronavirus tienen un solo aminoácido de arginina en la unión de las subunidades S1 y S2 del pico, el SARS-CoV-2 tiene una línea de cinco aminoácidos: prolina, arginina, arginina, alanina y arginina. “Debido a que el sitio era inusual, nos enfocamos en él y resultó que sí, el sitio es esencial para la invasión de las células pulmonares”, dice Pöhlmann. En mayo de 2020, él y sus colegas informaron que una proteína de la célula huésped llamada furina reconoce y recorta esa cadena de aminoácidos, y el corte es "esencial" para que el virus ingrese a las células pulmonares humanas de manera eficiente 23 .
No es la primera vez que los investigadores han identificado un sitio de división de furina en un virus; Los virus de la influenza aviar altamente patógenos también la tienen, dice Barclay. Cuando un colega envió a Barclay una cepa de SARS-CoV-2 en cultivo que había perdido espontáneamente el sitio de división de la furina, su equipo descubrió que los hurones infectados con esta cepa arrojaban partículas virales en cantidades más bajas que los infectados con la cepa pandémica, y lo hicieron no transmitir la infección a los animales cercanos 9 . Al mismo tiempo que el equipo de Barclay informó sus resultados en una preimpresión de septiembre de 2020, un estudio en los Países Bajos también encontró que el coronavirus con un sitio de división de furina intacto ingresa a las células de las vías respiratorias humanas más rápido que aquellos que no lo tienen 24 .
Se sospecha que Furin corta el sitio en algún momento durante el ensamblaje del virión o justo antes de su liberación. El momento podría explicar por qué el virus sale a través del Golgi o los lisosomas, dice Tom Gallagher, virólogo de la Universidad Loyola de Chicago en Illinois. "El virus, una vez ensamblado, se mueve a un orgánulo donde puede bañarse en presencia de la proteasa furina".
Al cortar el enlace entre las subunidades S1 y S2, el corte de furina afloja las proteínas del pico del virión para que durante la entrada celular respondan a un segundo corte de TMPRSS2, que expone el área hidrofóbica que se entierra rápidamente en una membrana de la célula huésped, dice Gallagher. Si los picos no están precortados por furin, y no siempre lo hacen, pasan por alto TMPRSS2 y entran a través de la vía endosomal más lenta, si es que lo hacen.
Dos variantes de coronavirus, Alfa y Delta, han alterado los sitios de escisión de la furina. En la variante Alfa, el aminoácido prolina inicial se cambia a una histidina (P681H); en la variante Delta, se cambia a arginina (P681R). Ambos cambios hacen que la secuencia sea menos ácida, y cuanto más básica es la cadena de aminoácidos, la furina la reconoce y corta con mayor eficacia, dice Barclay. "Podríamos plantear la hipótesis de que este virus está mejorando aún más su transmisión".
Más cortes de furina significan más proteínas de pico preparadas para ingresar a las células humanas. En el SARS-CoV, menos del 10% de las proteínas de pico están preparadas, dice Menachery, cuyo grupo de laboratorio ha estado cuantificando las proteínas de pico preparadas, pero aún no ha publicado este trabajo. En el SARS-CoV-2, ese porcentaje se eleva al 50%. En la variante Alpha, es más del 50%. En la variante Delta altamente transmisible, según el grupo, más del 75% de los picos están preparados para infectar una célula humana.
Desconocidas conocidas
La comunidad científica todavía está rascando la superficie de su comprensión del SARS-CoV-2. Las incógnitas clave incluyen el número de receptores ACE2 necesarios para unirse a cada proteína de pico; cuando exactamente el sitio S2 es escindido por TMPRSS2; y el número de picos necesarios para la fusión de la membrana de la célula y el virus, dice McLellan, y eso es solo una entrada. En abril de 2020, un equipo de la Universidad de California en San Francisco identificó al menos 332 interacciones entre el SARS-CoV-2 y las proteínas humanas 25 .
No es fácil seguir el ritmo de la rápida mutación del virus. La mayoría de las mutaciones hasta ahora están asociadas con la eficacia con la que se propaga el virus, no con cuánto daña el virus al anfitrión, según coinciden los expertos. Este mes, un estudio informó que la variante Delta creció más rápidamente y en niveles más altos dentro de los pulmones y la garganta de las personas que las versiones anteriores del virus 26 .
Pero todavía no es seguro cómo las mutaciones de Delta han sobrealimentado la variante de esta manera, dice Stern-Ginossar. "Esto es algo que muchos laboratorios están tratando de resolver".
Referencias
1.
Casalino, L. et al. ACS Cent. Sci. 6 , 1722-1734 (2020).
La nueva “dualidad antípoda” invierte los términos utilizados para calcular un proceso de dispersión de partículas para obtener los términos de otro, de forma similar a invertir las coordenadas de los puntos de una esfera.
