LOS FÍSICOS DE PARTÍCULAS DESCONCIERTAN UNA NUEVA DUALIDAD

Se ha encontrado un vínculo oculto entre dos resultados de colisión de partículas aparentemente no relacionados. Es el último ejemplo de una misteriosa red de conexiones matemáticas entre teorías dispares de la física.

Por KATIE MCCORMICK via, QUANTA MAGAZINE

La nueva “dualidad antípoda” invierte los términos utilizados para calcular un proceso de dispersión de partículas para obtener los términos de otro, de forma similar a invertir las coordenadas de los puntos de una esfera.

El año pasado, el físico de partículas Lance Dixon estaba preparando una conferencia cuando notó una sorprendente similitud entre dos fórmulas que planeaba incluir en sus diapositivas.

Las fórmulas, llamadas amplitudes de dispersión, dan las probabilidades de los posibles resultados de las colisiones de partículas. Una de las amplitudes de dispersión representaba la probabilidad de que dos partículas de gluones chocaran y produjeran cuatro gluones; el otro dio la probabilidad de que dos gluones chocaran para producir un gluón y una partícula de Higgs.

“Me estaba confundiendo un poco porque se veían un poco similares”, dijo Dixon, quien es profesor en la Universidad de Stanford, “y luego me di cuenta de que los números eran básicamente los mismos, solo que el [orden] se había invertido. ”

Compartió su observación con sus colaboradores a través de Zoom. Sin saber por qué las dos amplitudes de dispersión deberían corresponder, el grupo pensó que tal vez era una coincidencia. Comenzaron a calcular las dos amplitudes a niveles de precisión progresivamente más altos (cuanto mayor era la precisión, más términos tenían que comparar). Al final de la llamada, después de haber calculado miles de términos que seguían coincidiendo, los físicos estaban bastante seguros de que estaban tratando con una nueva dualidad: una conexión oculta entre dos fenómenos diferentes que no podía explicarse con nuestra comprensión actual de la física.

Ahora, la dualidad antípoda , como la llaman los investigadores, se ha confirmado para cálculos de alta precisión que involucran 93 millones de términos. Si bien esta dualidad surge en una teoría simplificada de gluones y otras partículas que no describe del todo nuestro universo, hay pistas de que una dualidad similar podría tener lugar en el mundo real. Los investigadores esperan que investigar el extraño hallazgo pueda ayudarlos a establecer nuevas conexiones entre aspectos aparentemente no relacionados de la física de partículas.

“Este es un descubrimiento magnífico porque es totalmente inesperado”, dijo Anastasia Volovich , física de partículas de la Universidad de Brown, “y todavía no hay una explicación de por qué debería ser cierto”.

El ADN de la dispersión de partículas

Dixon y su equipo descubrieron la dualidad antípoda mediante el uso de un "código" especial para calcular las amplitudes de dispersión de manera más eficiente que con los métodos tradicionales. Por lo general, para calcular la probabilidad de que dos gluones de alta energía se dispersen para producir cuatro gluones de menor energía, por ejemplo, debe considerar todas las vías posibles que podrían producir este resultado. Conoces el principio y el final de la historia (dos gluones se convierten en cuatro), pero también necesitas conocer el medio, incluidas todas las partículas que pueden aparecer y desaparecer temporalmente, gracias a la incertidumbre cuántica. Tradicionalmente, debe sumar la probabilidad de cada evento medio posible, tomándolos uno a la vez.

“Este es un descubrimiento magnífico porque es totalmente inesperado y todavía no hay una explicación de por qué debería ser cierto”.

Anastasia Volovich, Universidad de Brown

En 2010, estos engorrosos cálculos fueron eludidos por cuatro investigadores, incluido Volovich, que encontraron un atajo. Se dieron cuenta de que muchas de las expresiones complicadas en un cálculo de amplitud podrían eliminarse reorganizando todo en una nueva estructura. Los seis elementos básicos de la nueva estructura, llamados "letras", son variables que representan combinaciones de la energía y el momento de cada partícula. Las seis letras forman palabras, y las palabras se combinan para formar términos en cada amplitud de dispersión.

Dixon compara este nuevo esquema con el código genético, en el que cuatro componentes químicos se combinan para formar los genes en una cadena de ADN. Al igual que el código genético, el "ADN de la dispersión de partículas", como él lo llama, tiene reglas sobre qué combinaciones de palabras se permiten. Algunas de estas reglas se derivan de principios físicos o matemáticos conocidos, pero otras parecen arbitrarias. La única forma de descubrir algunas de las reglas es buscando patrones ocultos en los largos cálculos.

Una vez encontradas, estas reglas inescrutables han ayudado a los físicos de partículas a calcular amplitudes de dispersión con niveles de precisión mucho más altos de lo que podrían lograr con el enfoque tradicional. La reestructuración también permitió a Dixon y sus colaboradores detectar la conexión oculta entre las dos amplitudes de dispersión aparentemente no relacionadas.

Mapa de antípodas

En el corazón de la dualidad está el “mapa de las antípodas”. En geometría, un mapa de antípodas toma un punto en una esfera e invierte las coordenadas, enviándote directamente a través del centro de la esfera a un punto en el otro lado. Es el equivalente matemático de cavar un hoyo desde Chile hasta China.

En amplitudes de dispersión, el mapa de antípodas que encontró Dixon es un poco más abstracto. Invierte el orden de las letras utilizadas para calcular la amplitud. Aplique este mapa de antípodas a todos los términos en la amplitud de dispersión de dos gluones que se convierten en cuatro y (después de un simple cambio de variables) esto produce la amplitud de dos gluones que se convierten en un gluón más un bosón de Higgs.

             "Los físicos podrían estar arañando

                la superficie de una estructura 

        teórica global en la que se manifiestan

            Nn estas sorprendentes conexiones."

En la analogía del ADN de Dixon, la dualidad es como leer una secuencia genética hacia atrás y darse cuenta de que codifica una proteína totalmente nueva que no está relacionada con la codificada por la secuencia original.

“Todos estábamos convencidos de que el mapa de las antípodas era inútil. … No parecía tener ningún significado físico ni hacer nada significativo”, dijo Matt von Hippel , especialista en amplitud del Instituto Niels Bohr en Copenhague, que no participó en la investigación. “Y ahora existe esta dualidad totalmente inexplicable usándolo, que es bastante salvaje”.

No es nuestro mundo

Ahora hay dos grandes preguntas. Primero, ¿por qué existe la dualidad? Y segundo, ¿se encontrará una conexión similar en el mundo real?

Las 17 partículas elementales conocidas que componen nuestro mundo se rigen por un conjunto de ecuaciones llamado Modelo Estándar de física de partículas . De acuerdo con el Modelo Estándar, dos gluones, las partículas sin masa que unen los núcleos atómicos, interactúan fácilmente entre sí para duplicar su propio número, convirtiéndose en cuatro gluones. Sin embargo, para producir un gluón y una partícula de Higgs, los gluones que chocan primero deben transformarse en un quark y un antiquark; estos luego se transforman en un gluón y un Higgs a través de una fuerza diferente a la que gobierna las interacciones mutuas de los gluones.

Estos dos procesos de dispersión son tan diferentes, uno de los cuales involucra un sector completamente diferente del Modelo Estándar, que una dualidad entre ellos sería muy sorprendente.

Pero la dualidad antípoda también es inesperada incluso en el modelo simplificado de física de partículas que estaban estudiando Dixon y sus colegas. Su modelo de juguete gobierna gluones ficticios con simetrías adicionales, lo que permite cálculos más precisos de las amplitudes de dispersión. La dualidad vincula un proceso de dispersión que involucra estos gluones y uno que requiere una interacción externa con partículas descritas por una teoría diferente.

Dixon cree que tiene una pista muy tenue sobre el origen de la dualidad.

Recuerde esas reglas inexplicables encontradas por Volovich y sus colegas que dictan qué combinaciones de palabras se permiten en una amplitud dispersa. Algunas de las reglas parecen restringir arbitrariamente qué letras pueden aparecer una al lado de la otra en la amplitud de dos gluones a gluones más Higgs. Pero asigna esas reglas al otro lado de la dualidad, y se transforman en un conjunto de reglas bien establecidas que aseguran la causalidad, garantizando que las interacciones entre las partículas entrantes ocurran antes de que aparezcan las partículas salientes.

Para Dixon, este es un pequeño indicio de una conexión física más profunda entre las dos amplitudes y una razón para pensar que algo similar podría ocurrir en el modelo estándar. “Pero es bastante débil”, dijo. “Es, como, información de segunda mano”.

Ya se han encontrado otras dualidades entre fenómenos físicos dispares. La correspondencia AdS-CFT, por ejemplo, en la que un mundo teórico sin gravedad es dual a un mundo con gravedad, ha alimentado miles de trabajos de investigación desde su descubrimiento en 1997. Pero esta dualidad también existe solo para un mundo gravitatorio con una geometría deformada diferente a la del universo real. Aún así, para muchos físicos, el hecho de que las dualidades múltiples casi se mantengan en nuestro mundo sugiere que podrían estar arañando la superficie de una estructura teórica que lo abarca todo en la que se manifiestan estas sorprendentes conexiones. “Creo que todos son parte de la historia”, dijo Dixon.

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LA VISIÓN DE UN BIOQUÍMICO SOBRE EL ORIGEN DE LA VIDA REPLANTEA EL CÁNCER Y EL ENVEJECIMIENTO

El bioquímico Nick Lane cree que la vida evolucionó primero en los respiraderos hidrotermales donde aparecieron los precursores del metabolismo antes que la información genética. Sus ideas podrían llevarnos a pensar de manera diferente sobre el envejecimiento y el cáncer.

Por Viviane Calier , Vía QUANTA MAGAZINE

A diferencia de muchos otros investigadores que estudian el origen de la vida, Nick Lane, profesor de bioquímica evolutiva en el University College London, sugiere que alguna forma de metabolismo primitivo puede haber surgido en los respiraderos hidrotermales de aguas profundas antes de la aparición de la información genética.

Todas las células vivas se alimentan a sí mismas mediante la persuasión de electrones energéticos de un lado de una membrana al otro. Los mecanismos basados ​​en membranas para lograr esto son, en cierto sentido, una característica de la vida tan universal como el código genético. Pero a diferencia del código genético, estos mecanismos no son los mismos en todas partes: las dos categorías más simples de células, bacterias y arqueas, tienen membranas y complejos de proteínas para producir energía que son química y estructuralmente diferentes. Esas diferencias hacen que sea difícil adivinar cómo las primeras células satisfacían sus necesidades energéticas.

Este misterio llevó a Nick Lane , profesor de bioquímica evolutiva en el University College London, a una hipótesis poco ortodoxa sobre el origen de la vida. ¿Qué pasaría si la vida surgiera en un entorno geológico donde los gradientes electroquímicos a través de diminutas barreras ocurrieran de forma natural, apoyando una forma primitiva de metabolismo mientras las células como las conocemos evolucionaron? Se sugirió un lugar donde esto podría ser posible: respiraderos hidrotermales alcalinos en el lecho marino profundo, dentro de formaciones rocosas altamente porosas que son casi como esponjas mineralizadas.

Lane ha explorado esta idea provocativa en una variedad de artículos periodísticos , y la ha tocado en algunos de sus libros, como The Vital Question , donde escribió: “El metabolismo del carbono y la energía son impulsados ​​por gradientes de protones, exactamente lo que sucede con las fuentes de ventilación. proporcionada de forma gratuita.” Describe la idea con más detalle para el público en general en su último libro, Transformer: The Deep Chemistry of Life and Death . En su opinión, el metabolismo es fundamental para la vida, y la información genética surge naturalmente de él y no al revés. Lane cree que las implicaciones de esta inversión tocan casi todos los grandes misterios de la biología, incluida la naturaleza del cáncer y el envejecimiento.

Dentro del material inorgánico poroso alrededor de los respiraderos hidrotermales profundos, las moléculas orgánicas podrían haberse organizado en entidades similares a células que se hicieron más de sí mismas. “Es una forma muy tosca de crecimiento, pero es realista en ese sentido”, dijo Lane.

Philipp Ammon para la revista Quanta

La teoría de Lane sigue siendo sólo una entre muchas en el escaso campo de los estudios sobre el origen de la vida. Muchos, si no la mayoría de los científicos, defienden las teorías de que la vida comenzó con mezclas autorreplicantes de ARN y otras moléculas , y que surgió en o cerca de la superficie de la Tierra, alimentada por la luz solar. Los estudios de los respiraderos hidrotermales como crisoles para la vida se han disparado en las últimas décadas, pero algunos de ellos favorecen los respiraderos volcánicos en agua dulce , no los respiraderos profundos en el lecho marino. Aún así, aunque la explicación de Lane no responde a todas las preguntas sobre cómo comenzó la vida, aborda las difíciles sobre cómo podría haber ocurrido la síntesis de proteínas y otras biomoléculas esenciales que consumen mucha energía.

La investigación sobre cómo la necesidad de energía ha influido y limitado la evolución de la vida siempre ha sido un tema central de la carrera de Lane como científico, con más de 100 artículos en revistas revisadas por pares en su haber, y como escritor científico. Lane recibió el Premio de la Sociedad Bioquímica de 2015 por sus contribuciones a las ciencias de la vida, y en 2016 la Royal Society de Londres le otorgó el Premio Michael Faraday a la excelencia en la comunicación de la ciencia al público.

Quanta habló recientemente con Lane en su casa de Londres a través de una videoconferencia. La entrevista ha sido condensada y editada para mayor claridad.

Su libro argumenta que el flujo de energía y materia estructura la evolución de la vida y es cómo el metabolismo “ conjura la existencia de los genes. ¿ Cuál es la razón más convincente para pensar que el metabolismo, y no la información genética, evolucionó primero?

La visión purista de "la información primero" es el mundo del ARN, donde algún proceso en el medio ambiente produce nucleótidos, y los nucleótidos pasan por un proceso que los une en cadenas de polímeros. Luego tenemos una población de ARN, y ellos inventan todo, porque son capaces tanto de catalizar reacciones como de copiarse a sí mismos. Pero entonces, ¿cómo inventaron los ARN todo el metabolismo, las células, la estructura espacial, etc.? Los genes en realidad no hacen eso incluso hoy. Las células provienen de las células, y los genes las acompañan. Entonces, ¿por qué los genes lo harían desde el principio?

¿Y cómo lo harían? Digamos que hay 10 pasos en un camino bioquímico, y cualquier paso por sí solo no es de mucha utilidad. Cada producto en un camino tendría que ser útil para que evolucione, lo cual no es el caso. Parece tan difícil evolucionar incluso en un solo camino.

Este prototipo de reactor hidrotermal fue construido por Lane y su equipo para probar sus ideas sobre cómo los precursores de las reacciones metabólicas podrían haber surgido dentro de los respiraderos hidrotermales. 

¿Cuál es la alternativa?

La alternativa es que estas cosas sucedan espontáneamente en condiciones favorables, y que obtenga cantidades muy pequeñas de interconversión de un intermedio al siguiente intermedio a lo largo de todo el camino. No sería mucho y no sería muy rápido en comparación con las reacciones catalizadas por enzimas, pero estaría allí. Luego, cuando surge un gen en una etapa posterior, puede catalizar cualquiera de esos pasos, lo que tenderá a acelerar todo el camino.

Eso hace que el problema sea mucho más fácil. Pero también hace esta desconcertante predicción de que toda la química en este camino tiene que ser favorecida. Y luego dices eso para otro camino y otro, y se convierte en una proposición cada vez más aterradora de que el núcleo de la bioquímica resulta estar favorecido termodinámicamente en ausencia de genes.

Hace seis o siete años, esta no era una posición fácil de sostener, porque realmente no había pruebas para ello. Pero desde entonces, se ha demostrado que al menos tres o cuatro de estas vías ocurren espontáneamente y en niveles bajos en el laboratorio. No todas las vías están completas, pero ocurren pasos intermedios. Empieza a parecer que no es una posición irrazonable decir que los genes surgieron en un mundo en el que ya teníamos un protometabolismo bastante sofisticado.

Hablemos de cómo podría haber evolucionado el protometabolismo en los respiraderos hidrotermales de aguas profundas. ¿Qué tiene el entorno de ventilación que le hace pensar que favoreció el comienzo de lo que llamamos el ciclo de Krebs, el proceso metabólico que obtiene energía de los carbohidratos, las grasas y las proteínas?

Comencemos con lo que comienza la vida: hidrógeno y dióxido de carbono, que no reaccionan muy fácilmente. ¿Cómo les hace reaccionar la vida? Como vemos en las mitocondrias y en ciertas bacterias, la vida usa una carga eléctrica en la membrana para transferir electrones del hidrógeno a las proteínas de azufre de hierro como la ferredoxina. Estos pequeños grupos de iones de hierro e iones de azufre en el corazón de las proteínas antiguas son como pequeños minerales. Obtienes estos minerales en los respiraderos hidrotermales, y también obtienes dióxido de carbono e hidrógeno, e incluso hay barreras delgadas en la roca porosa con una carga eléctrica sobre ellas.

La pregunta es: ¿Esta estructura en las ventilaciones impulsa efectivamente la reacción entre el dióxido de carbono y el hidrógeno? Y la respuesta que estamos encontrando en el último año o dos en el laboratorio es sí, realmente lo hace. No obtenemos mucho, pero estamos obteniendo más a medida que comenzamos a optimizar nuestro proceso, y lo que estamos viendo producidos son intermedios del ciclo de Krebs. Y si pones algo de nitrógeno, obtienes los mismos aminoácidos que usa la vida.

“Los cánceres no son causados ​​simplemente por una mutación genéticamente determinista que obliga a las células a seguir creciendo sin parar”, dijo Lane. “El metabolismo también es importante, ya que proporciona un entorno propicio para el crecimiento”. 

Así que esta química se favorece termodinámicamente. Son solo estos primeros pasos los que son recalcitrantes, pero las cargas eléctricas en el respiradero hidrotermal parecen bajar la barrera de ese primer paso, por lo que el resto puede suceder. En efecto, lo que tienes es un flujo continuo de fluidos hidrotermales que pasan por esta reacción electroquímica, convirtiendo los gases en el medio ambiente en moléculas más orgánicas, que puedes imaginar acurrucándose en los poros similares a células, estructurándose en entidades similares a células y haciendo más de ellos mismos. Es una forma muy tosca de crecimiento, pero es realista en ese sentido.

Pero entonces, ¿cómo se independizaron estas primeras protocélulas de los gradientes de protones que obtuvieron gratis en las fuentes hidrotermales?

Mucho de esto sigue siendo especulativo, pero la respuesta parece ser que necesitas genes para ser independiente. Entonces, esta es una pregunta fundamental: ¿dónde y cuándo entran los genes?

Hemos demostrado que teóricamente, si introduces secuencias aleatorias de ARN y asumes que los nucleótidos allí pueden polimerizarse, obtienes pequeñas cadenas de nucleótidos. Digamos siete u ocho letras aleatorias de largo, sin ninguna información codificada allí en absoluto. Hay dos maneras en que esto ahora realmente puede ayudarte. Una es que actúa como una plantilla para más ARN: es capaz de crear una plantilla de una copia exacta de la misma secuencia, incluso si esa secuencia no tiene información. Pero lo segundo que puede hacer en principio es actuar como molde para los aminoácidos. Hay patrones de interacciones biofísicas no específicas entre los aminoácidos y las letras en el ARN: es más probable que los aminoácidos hidrofóbicos interactúen con las bases hidrofóbicas.

Así que tienes una secuencia aleatoria de ARN que genera un péptido no aleatorio. Y ese péptido no aleatorio podría, por casualidad, tener alguna función en una protocélula en crecimiento. Podría hacer que la célula crezca mejor o empeore; podría ayudar al ARN a replicarse; podría unirse a los cofactores. Luego tienes la selección de ese péptido y la secuencia de ARN que lo originó. Aunque es un sistema muy rudimentario, esto significa que acabamos de entrar en el mundo de los genes, la información y la selección natural.

Acabamos de pasar de un sistema sin información a un sistema con información, sin apenas cambios en el propio sistema. Todo lo que hemos hecho es introducir ARN aleatorio. Ahora, ¿es verdad? Dicen que las ideas más bellas se pueden matar con hechos feos. Y puede que no sea cierto, pero tiene un poder explicativo tan alto que no puedo creer que no sea cierto.

Así que en los respiraderos hidrotermales tenemos algunos intermedios del ciclo de Krebs. Pero entonces, ¿cómo se unieron todos como un ciclo? ¿Es significativo que esto funcione como un ciclo y no como una cadena lineal de reacciones?

A menudo nos enfocamos en el ciclo de Krebs realizando las mismas reacciones generadoras de energía una y otra vez. Pero el ciclo de Krebs puede operar en ambas direcciones. En nuestras mitocondrias, elimina el dióxido de carbono y el hidrógeno de las moléculas intermedias para generar una carga eléctrica en una membrana para obtener energía. En muchas bacterias antiguas, sin embargo, hace exactamente lo contrario: usa la carga eléctrica en una membrana para impulsar reacciones con dióxido de carbono e hidrógeno para producir esos intermediarios, que se convierten en precursores para producir los aminoácidos necesarios para el crecimiento.

Y no es solo en las bacterias antiguas: nuestras células también usan el ciclo de Krebs para la biosíntesis. Sabemos desde la década de 1940 que el ciclo de Krebs a veces puede retroceder en nuestras células, y que sus moléculas intermedias a veces se usan como precursores para producir aminoácidos. Nuestras mitocondrias equilibran dos procesos opuestos, la generación de energía y la biosíntesis, en función de las necesidades de nuestras células. Hay una especie de yin y yang en esto.

El ciclo de Krebs nunca operó realmente como un verdadero ciclo, excepto en las células más energéticas, como los músculos de vuelo de las palomas, donde se descubrió por primera vez. En la mayoría de las células, el ciclo de Krebs se parece más a una rotonda que a un ciclo, con cosas que entran y salen en diferentes puntos. Y es una rotonda que puede ir en ambas direcciones, por lo que es un poco desordenado.

¿Cómo se relacionó el aumento de oxígeno con la dirección favorecida del flujo metabólico y la evolución de los primeros animales multicelulares? 

Los primeros animales parecen haber evolucionado cuando los niveles de oxígeno eran realmente bajos la mayor parte del tiempo. Se arrastraron por el lodo que estaba lleno de sulfuro, como los gases en una alcantarilla. Estos primeros gusanos necesitaban algo de oxígeno para arrastrarse, pero también necesitaban desintoxicarse de todo este sulfuro y lidiar con una gran cantidad de dióxido de carbono en su entorno.

Me di cuenta de que la única manera de hacerlo es teniendo diferentes tipos de tejido que hacen diferentes trabajos. Tan pronto como estás gateando, necesitas músculos y necesitas algún tipo de sistema respiratorio. Esos son dos tipos diferentes de tejido, uno de los cuales debe retener oxígeno y proporcionarlo cuando lo necesite, mientras que el otro intenta operar en ausencia de oxígeno. Tienen que hacer su bioquímica de diferentes maneras, con diferentes flujos a lo largo de su ciclo de Krebs. Estás como obligado a hacer dos o tres cosas a la vez.

Ahora, en contraste, existía este misterioso grupo de organismos simples llamado fauna de Ediacara. Vivieron a unos 200 metros de profundidad en el océano y se extinguieron justo antes de la explosión del Cámbrico hace unos 540 millones de años, cuando los niveles de oxígeno en el medio ambiente cayeron. La fauna de Ediacara no tenía mucha diferenciación de tejidos y solo podían hacer una cosa bioquímicamente a la vez. Cuando los niveles de oxígeno cayeron justo antes del Cámbrico, no pudieron adaptarse a los nuevos entornos.

Pero tan pronto como tenga varios tejidos, puede hacer cosas en paralelo. Puede equilibrar lo que está haciendo este tejido con lo que está haciendo ese tejido. No se puede hacer energía y biosíntesis por igual al mismo tiempo con mucha facilidad; es más fácil hacer una cosa o la otra. Eso nos obliga a tener diferentes metabolismos en diferentes tejidos.

Entonces, la diferenciación de tejidos no se trata solo de tener genes que digan: "Esto se convertirá en un hígado" o "Esto se convertirá en tejido nervioso". Permite estilos de vida que simplemente no eran posibles antes, y permitió que los primeros gusanos atravesaran malas condiciones que mataron todo lo demás. La explosión del Cámbrico ocurrió después de eso. Cuando los niveles de oxígeno finalmente aumentaron, estos gusanos glorificados con múltiples tejidos fueron de repente el único espectáculo en la ciudad.

Esto se relaciona con algunas de sus ideas sobre el cáncer. Desde la década de 1970, la mayor parte del establecimiento biomédico que trabaja para curar y prevenir el cáncer se ha centrado en los oncogenes. Sin embargo, usted argumenta que el cáncer no es tanto una enfermedad genómica como metabólica. ¿Puedes explicar porque?

Hace aproximadamente 10 años, la comunidad del cáncer se sorprendió con el descubrimiento de que, en algunos tipos de cáncer, las mutaciones pueden hacer que partes del ciclo de Krebs retrocedan. Fue una gran sorpresa porque generalmente se enseña que el ciclo de Krebs solo gira hacia adelante para generar energía. Pero resulta que, si bien una célula cancerosa necesita energía, lo que realmente necesita aún más son componentes básicos basados en el carbono para crecer. Así que todo el campo de la oncología comenzó a ver esta inversión del ciclo de Krebs como una especie de cableado metabólico que ayuda al crecimiento de las células cancerosas.

Este descubrimiento también provocó una reinterpretación del hecho de que las células cancerosas crecen principalmente por lo que se llama glucólisis aeróbica. En efecto, las células cancerosas pasan de quemar oxígeno en sus mitocondrias para respirar a fermentar para obtener energía como las células de levadura, incluso en presencia de oxígeno. Cuando Otto Warburg informó esto hace casi 100 años, se centró en el lado de la energía. Pero la comunidad del cáncer ahora ve que este cambio tiene que ver con el crecimiento. Al cambiar a la glucólisis aeróbica para obtener energía, las células cancerosas liberan sus mitocondrias para otros fines. Las células cancerosas tienen mitocondrias biosintéticas para fabricar los componentes básicos de la vida.

En entornos desafiantes, los animales multicelulares pueden segregar tareas bioquímicas útiles pero incompatibles en diferentes tejidos. “Puedes hacer cosas en paralelo”, dijo Lane. “Puedes equilibrar lo que hace este tejido con lo que hace ese tejido”. 

Es cierto que se ven mutaciones de oncogenes en los cánceres. Pero los cánceres no son causados ​​simplemente por una mutación genéticamente determinista que obliga a las células a seguir creciendo sin parar. El metabolismo también es importante, ya que proporciona un entorno propicio para el crecimiento. El crecimiento viene antes que los genes en este sentido.

¿Qué nos hace más vulnerables al cáncer a medida que envejecemos, si no es una acumulación de mutaciones?

Creo que cualquier daño a la respiración que ralentiza el ciclo de Krebs hace que sea más probable que se revierta en biosíntesis. A medida que envejecemos y acumulamos todo tipo de daño celular, es probable que esta parte central de nuestro metabolismo comience a retroceder o que no avance con tanta eficacia. Eso significa que tendremos menos energía; significa que comenzaremos a aumentar de peso porque comenzamos a convertir el dióxido de carbono que exhalaríamos nuevamente en moléculas orgánicas. Nuestro riesgo de enfermedades como el cáncer aumenta porque tenemos un metabolismo que es propenso a ese tipo de crecimiento.

La comunidad de gerontología ha estado hablando en este sentido durante 10 a 20 años. El mayor factor de riesgo para las enfermedades relacionadas con la edad no son las mutaciones; es ser viejo. Si pudiéramos resolver el proceso subyacente del envejecimiento, entonces podríamos curar la mayoría de las enfermedades relacionadas con la edad. Parece tentadoramente simple en muchos aspectos. ¿Realmente vamos a vivir de repente hasta los 120 o los 800? No veo que suceda pronto. Pero entonces la pregunta es, ¿por qué no?

¿Por qué envejecemos? ¿Qué causa el daño celular creciente?

Hemos descubierto en los últimos cinco o seis años que los intermedios del ciclo de Krebs son señales potentes. Entonces, si el ciclo se ralentiza y comienza a retroceder, entonces comenzamos a acumular intermediarios y cosas como el succinato comienzan a sangrar fuera de las mitocondrias. Activan y desactivan miles de genes y cambian el estado epigenético de las células. El envejecimiento refleja su estado de metabolismo.

Tendemos a olvidar que el metabolismo involucra tal vez 20 mil millones de reacciones por segundo, segundo tras segundo, en cada célula de tu cuerpo. El gran volumen de moléculas que se transforman continuamente, en todas estas vías, incluido el corazón del ciclo de Krebs, es abrumador. Es un río inexorable de reacciones. No podemos revertir su flujo, pero tal vez podamos esperar canalizarlo un poco mejor entre los bancos. 

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CÓMO NUESTROS CEREBROS SE LAS ARREGLAN PARA HABLAR MÁS DE UN IDIOMA

(Crédito de la imagen: Alamy)

Por Nicole Chang, Vía BBC

Hablar un segundo o incluso un tercer idioma puede traer ventajas obvias, pero en ocasiones las palabras, la gramática e incluso los acentos pueden confundirse. Esto puede revelar cosas sorprendentes sobre cómo funciona nuestro cerebro.

Yo estoy haciendo cola en mi panadería local en París, disculpándome con un comerciante increíblemente confundido. Simplemente me preguntó cuántos pasteles me gustaría y, sin darme cuenta, respondí en mandarín en lugar de francés. Estoy igualmente desconcertado: soy un hablante dominante de inglés y no he usado el mandarín correctamente en años. Y, sin embargo, aquí, en este entorno tan parisino, de alguna manera decidió reafirmarse.

Los multilingües suelen hacer malabarismos con los idiomas que conocen con facilidad. Pero a veces, pueden ocurrir deslices accidentales . Y la ciencia detrás de por qué sucede esto está revelando ideas sorprendentes sobre cómo funciona nuestro cerebro.

La investigación sobre cómo las personas multilingües hacen malabarismos con más de un idioma en sus mentes es compleja y, a veces, contradictoria. Resulta que cuando una persona multilingüe quiere hablar, los idiomas que conoce pueden estar activos al mismo tiempo , aunque solo uno se acostumbre. Estos idiomas pueden interferir entre sí, por ejemplo, entrometiéndose en el habla justo cuando no los espera. Y la interferencia puede manifestarse no solo en errores de vocabulario, sino incluso a nivel de gramática o acento.

"A partir de la investigación, sabemos que como bilingüe o multilingüe, cada vez que habla, se activan ambos idiomas o todos los idiomas que conoce", dice Mathieu Declerck, investigador principal de la Vrije Universiteit en Bruselas. "Por ejemplo, cuando quieres decir 'perro' como bilingüe francés-inglés, no solo se activa 'perro', sino también su traducción equivalente, por lo que también se activa 'chien'".

Como tal, el hablante necesita tener algún tipo de proceso de control del lenguaje. Si lo piensas bien, la capacidad de los hablantes bilingües y multilingües para separar los idiomas que han aprendido es notable. La forma en que hacen esto se explica comúnmente a través del concepto de inhibición : una supresión de los idiomas no relevantes. Cuando se le pide a un voluntario bilingüe que nombre un color que se muestra en una pantalla en un idioma y luego el siguiente color en su otro idioma, es posible medir picos en la actividad eléctrica en partes del cerebro que se ocupan del lenguaje y la atención.

Sin embargo, cuando este sistema de control falla, pueden ocurrir intrusiones y fallas. Por ejemplo, la inhibición insuficiente de un idioma puede hacer que "emerja" y se entrometa cuando se supone que debe hablar en otro idioma.

En lugar de activar y desactivar diferentes idiomas, siempre están activos en nuestro cerebro y se inhibe el lenguaje no deseado (Crédito: Jeffrey Greenberg/Getty Images)

El propio Declerck no es ajeno a mezclar idiomas accidentalmente. El impresionante repertorio lingüístico de este nativo belga incluye holandés, inglés, alemán y francés. Cuando solía trabajar en Alemania, un viaje regular en tren de regreso a Bélgica podía abarcar múltiples zonas lingüísticas diferentes, y un entrenamiento sustancial para sus habilidades para cambiar de idioma.

"La primera parte estaba en alemán y me subía a un tren belga donde la segunda parte estaba en francés", dice. "Y luego, cuando pasas por Bruselas, cambian el idioma a holandés, que es mi idioma nativo. Entonces, en ese lapso de unas tres horas, cada vez que llegaba el conductor, tenía que cambiar de idioma.

"Siempre respondí en el idioma equivocado, de alguna manera. Era simplemente imposible seguir el ritmo".

De hecho, los escenarios de cambio de idioma , aunque en un laboratorio en lugar de en un tren, a menudo son utilizados por los investigadores para aprender más sobre cómo las personas multilingües controlan sus idiomas. Y los errores pueden ser una excelente manera de obtener información sobre cómo usamos y controlamos los idiomas que conocemos.

Tamar Gollan, profesora de psiquiatría en la Universidad de California en San Diego , lleva años estudiando el control del lenguaje en bilingües. Su investigación a menudo ha llevado a hallazgos contraintuitivos.

"Creo que tal vez una de las cosas más singulares que hemos visto en los bilingües cuando mezclan idiomas es que, a veces, parece que inhiben tanto el idioma dominante que en realidad son más lentos para hablar en ciertos contextos", dijo. dice.

En otras palabras, el idioma dominante de una persona multilingüe a veces puede tener un mayor impacto en ciertos escenarios. Por ejemplo, en la tarea de nombrar colores descrita anteriormente, un participante puede tardar más en recordar una palabra en su primer idioma cuando cambia del segundo, en comparación con lo contrario.

En uno de sus experimentos, Gollan analizó las habilidades de cambio de idioma de los bilingües español-inglés haciéndoles leer en voz alta párrafos que estaban solo en inglés, solo en español y párrafos que mezclaban al azar inglés y español.

Los hallazgos fueron sorprendentes. Aunque tenían los textos justo frente a ellos, los participantes aún cometían "errores de intrusión" al leer en voz alta, por ejemplo, decir accidentalmente la palabra en español "pero" en lugar de la palabra en inglés "but". Estos tipos de errores ocurrieron casi exclusivamente cuando estaban leyendo en voz alta los párrafos en varios idiomas, lo que requería cambiar de idioma.

Aún más sorprendente fue que una gran proporción de estos errores de intrusión no eran palabras que los participantes hubieran "omitido" en absoluto. Mediante el uso de tecnología de seguimiento ocular, Gollan y su equipo descubrieron que estos errores se cometían incluso cuando los participantes miraban directamente la palabra objetivo.

Y aunque la mayoría de los participantes eran angloparlantes dominantes, cometieron más errores de intrusión para palabras en inglés en lugar de su español más débil, algo que Gollan explica que es casi como una inversión del dominio del idioma.

"Creo que la mejor analogía es, imagina que hay alguna condición en la que de repente te vuelves mejor para escribir con tu mano no dominante", dice. "Hemos estado llamando a esto dominio inverso, le hemos dado mucha importancia porque cuanto más lo pienso, más me doy cuenta de lo único que es y de lo loco que es".

Esto puede suceder incluso cuando estamos aprendiendo un segundo idioma: cuando los adultos están inmersos en el nuevo idioma, les puede resultar más difícil acceder a las palabras de su idioma nativo .

Los efectos de dominio inverso pueden ser particularmente evidentes cuando los bilingües cambian de idioma en una sola conversación, dice Gollan. Ella explica que cuando se mezclan idiomas, los multilingües navegan en una especie de acto de equilibrio, inhibiendo el lenguaje más fuerte para equilibrar las cosas y, a veces, van demasiado lejos en la dirección equivocada .

"Los bilingües tratan de hacer que ambos idiomas sean igualmente accesibles, al inhibir el idioma dominante para facilitar la mezcla de ida y vuelta", dice ella. "Pero a veces 'sobrepasan' esa inhibición, y termina saliendo más lentamente que el idioma no dominante".

Cambiar rápidamente entre idiomas es cuando puede ocurrir la mayor parte de la "interferencia del idioma", que afecta no solo a las palabras, sino también a la pronunciación y la gramática (Crédito: Getty Images)

Los experimentos de Gollan también encontraron un dominio inverso en otra área sorprendente: la pronunciación. Los participantes a veces leen una palabra en el idioma correcto, pero con el acento equivocado. Y nuevamente, esto sucedió más con palabras en inglés que con palabras en español.

"A veces, los bilingües producirán la palabra correcta, pero con el acento equivocado, lo cual es una disociación muy interesante que indica que el control del lenguaje se aplica en diferentes niveles de procesamiento", dice Gollan. "Y hay una separación entre la especificación del acento y la especificación del léxico del que vas a extraer las palabras".

E incluso nuestro uso de la gramática en nuestro idioma nativo también puede verse afectado de maneras sorprendentes, especialmente si ha estado muy inmerso en un entorno de idioma diferente.

"El cerebro es maleable y adaptable", dice Kristina Kasparian, escritora, traductora y consultora que estudió neurolingüística en la Universidad McGill en Montreal, Canadá. "Cuando estás inmerso en un segundo idioma, afecta la forma en que percibes y procesas tu idioma nativo. 

Como parte de un proyecto más amplio realizado para su investigación de doctorado, Kasparian y sus colegas evaluaron a nativos italianos que habían emigrado a Canadá y aprendieron inglés cuando eran adultos. Todos ellos habían informado anecdóticamente que su italiano se estaba oxidando y que no lo usaban mucho en la vida cotidiana.

A los participantes se les mostró una serie de oraciones en italiano y se les pidió que calificaran qué tan aceptables eran. Al mismo tiempo, también se midió su actividad cerebral a través de un método de electroencefalografía (EEG). Sus respuestas se compararon con las de un grupo de italianos monolingües que vivían en Italia.

"Había cuatro tipos diferentes de oraciones, y dos de ellas eran aceptables tanto en italiano como en inglés, y dos de ellas eran aceptables solo en italiano", dice Kasparian.

Un ejemplo de este último tipo sería la frase: " I ladri che arresta il poliziotto attendono in macchina ". (En inglés: "Los ladrones que arrestan al policía esperan en el coche").

Resultó que los inmigrantes italianos eran más propensos a rechazar las oraciones italianas correctas como agramaticales si no coincidían con la gramática inglesa correcta. Y cuanto mayor era su dominio del inglés, cuanto más tiempo habían vivido en Canadá, y cuanto menos usaban su italiano, más probable era que encontraran las oraciones correctas en italiano agramaticales.

También mostraron diferentes patrones de actividad cerebral en comparación con los italianos que viven en Italia. Usando un electroencefalograma (EEG) para registrar la actividad cerebral, Kasparian y sus colegas intentaron capturar una "instantánea de milisegundo por milisegundo" de la actividad eléctrica en los cerebros de los participantes a medida que se desarrollaba el procesamiento del lenguaje. 

Descubrieron que, cuando se les presentaban oraciones que eran gramaticalmente aceptables solo en italiano (pero no en inglés), los italianos que vivían en Canadá mostraban patrones de actividad cerebral diferentes en comparación con los de Italia.

De hecho, su actividad cerebral fue más consistente con lo que se esperaría de los angloparlantes, dice Kasparian, lo que sugiere que sus cerebros estaban procesando las oraciones de manera diferente a sus contrapartes monolingües en casa.

El inglés depende más del orden de las palabras que el italiano, explica Kasparian. Y los inmigrantes confiaban más en las claves de la gramática inglesa, dice, aunque estaban leyendo en italiano. "Incluso un primer idioma puede cambiar, incluso si es un idioma que ha usado todos los días durante la mayor parte de su vida", dice ella.

Sumergirte en un idioma extranjero suele ser la mejor manera de aprenderlo, pero puede tener el costo temporal de tu lengua materna (Crédito: Getty Images)

Por supuesto, la mayoría de las personas multilingües son bastante capaces de mantener la gramática de su idioma nativo correcta. Pero el estudio de Kasparian, así como otros realizados como parte de su proyecto de investigación más amplio , muestran que nuestros idiomas no son solo estáticos a lo largo de nuestras vidas, sino que cambian, compiten activamente e interfieren entre sí.

Navegar por esa interferencia quizás podría ser parte de lo que dificulta que un adulto aprenda un nuevo idioma , especialmente si ha crecido monolingüe.

"Cada vez que vas a hablar este nuevo idioma, el otro idioma es como, 'hey, estoy aquí, listo para empezar'", dice Matt Goldrick, profesor de lingüística en la Universidad Northwestern en Evanston, Illinois. "Entonces, el El desafío es que tienes que suprimir esta cosa que es tan automática y tan fácil de hacer , a favor de esta cosa que es increíblemente difícil de hacer como lo estás aprendiendo por primera vez.

“Tienes que aprender a tirar de las riendas algo que normalmente nunca tienes que inhibir, simplemente sale naturalmente, ¿verdad? tiene que desarrollarse, y eso es parte de por qué es tan difícil".

¿Algo que podría ayudar? Sumergirse en el entorno de la lengua extranjera.

"Estás creando un contexto en el que retienes fuertemente este otro idioma y estás adquiriendo mucha práctica reteniendo esa otra cosa, por lo que da espacio para que el otro (nuevo) idioma se vuelva más fuerte", dice. Goldrick.

Ser multilingüe también puede tener ventajas cuando se trata, y algunas investigaciones sugieren que puede mejorar la multitarea (Crédito: Bertrand Guay/AFP/Getty Images)

"Y luego, cuando regreses de esa experiencia de inmersión, con suerte estarás en un lugar donde puedas manejar mejor esa competencia", agrega. "Nunca va a desaparecer, esa competencia nunca desaparecerá , simplemente mejora su gestión".

El manejo de la competencia es ciertamente algo en lo que los multilingües tienden a tener mucha práctica. Muchos investigadores argumentan que esto les brinda ciertas ventajas cognitivas, aunque vale la pena señalar que el jurado aún está deliberando sobre esto , y otros dicen que su propia investigación no muestra resultados confiables. evidencia de una ventaja cognitiva bilingüe.

En cualquier caso, podría decirse que el uso de idiomas es una de las actividades más complejas que los humanos aprenden a hacer. Y tener que manejar varios idiomas se ha relacionado con beneficios cognitivos en muchos estudios, según la tarea y la edad .

Algunos estudios han demostrado que los bilingües se desempeñan mejor en tareas de control ejecutivo , por ejemplo, en actividades en las que los participantes tienen que concentrarse en información contraria a la intuición . Hablar varios idiomas también se ha relacionado con la aparición tardía de los síntomas de la demencia . Y, por supuesto, el multilingüismo trae muchos beneficios obvios más allá del cerebro, entre ellos el beneficio social de poder hablar con muchas personas.

Pero aunque mi plurilingüismo me haya traído algunas ventajas, no me ha ahorrado sonrojos. Un poco vergonzosamente, no he vuelto a esa panadería en particular desde mi error accidental con el idioma. Entonces, tal vez sean necesarios más viajes de pastelería, todo en nombre de practicar el control del idioma, por supuesto.

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¿PUEDE LA INTELIGENCIA ARTIFICIAL REALMENTE A AYUDARNOS A HABLAR CON LOS ANIMALES?

Una organización con sede en California quiere aprovechar el poder del aprendizaje automático para decodificar la comunicación en todo el reino animal. Pero el proyecto tiene sus escépticos.

Por, Zoe Corbyn, vía The Guardian

El manejador de delfines hace la señal de “juntos” con sus manos, seguida de “crear”. Los dos delfines entrenados desaparecen bajo el agua, intercambian sonidos y luego emergen, se ponen boca arriba y levantan la cola. Han ideado un nuevo truco propio y lo han realizado en tándem, tal como se les solicitó . “No prueba que haya lenguaje”, dice Aza Raskin. “Pero ciertamente tiene mucho sentido que, si tuvieran acceso a una forma rica y simbólica de comunicarse, eso haría que esta tarea fuera mucho más fácil”.

Raskin es cofundador y presidente de Earth Species Project (ESP), un grupo sin fines de lucro de California con una ambición audaz: decodificar la comunicación no humana utilizando una forma de inteligencia artificial (IA) llamada aprendizaje automático, y hacer que todos los conocimiento disponible públicamente, profundizando así nuestra conexión con otras especies vivas y ayudando a protegerlas. Un álbum de canciones de ballenas de 1970 impulsó el movimiento que llevó a la prohibición de la caza comercial de ballenas. ¿Qué podría generar un traductor de Google para el reino animal?

La organización, fundada en 2017 con la ayuda de importantes donantes como el cofundador de LinkedIn, Reid Hoffman, publicó su primer artículo científico en diciembre pasado. El objetivo es desbloquear la comunicación dentro de nuestras vidas. “El fin por el que estamos trabajando es si podemos decodificar la comunicación animal, descubrir el lenguaje no humano”, dice Raskin. “En el camino e igualmente importante es que estamos desarrollando tecnología que apoya a los biólogos y la conservación ahora”.

Comprender las vocalizaciones de los animales ha sido durante mucho tiempo objeto de estudio y fascinación humana. Varios primates dan llamadas de alarma que difieren según el depredador; los delfines se dirigen unos a otros con silbidos característicos; y algunos pájaros cantores pueden tomar elementos de sus llamadas y reorganizarlos para comunicar diferentes mensajes. Pero la mayoría de los expertos no llegan a llamarlo lenguaje, ya que ninguna comunicación animal cumple con todos los criterios.

Hasta hace poco, la decodificación se basaba principalmente en una observación minuciosa. Pero ha aumentado el interés en aplicar el aprendizaje automático para manejar las enormes cantidades de datos que ahora pueden recopilar los sensores modernos transmitidos por animales. “La gente está empezando a usarlo”, dice Elodie Briefer, profesora asociada de la Universidad de Copenhague que estudia la comunicación vocal en mamíferos y aves. “Pero todavía no entendemos realmente cuánto podemos hacer”.

Briefer co-desarrolló un algoritmo que analiza los gruñidos de los cerdos para saber si el animal está experimentando una emoción positiva o negativa. Otro, llamado DeepSqueak, juzga si los roedores están en un estado estresado en función de sus llamadas ultrasónicas. Otra iniciativa, el Proyecto CETI (que significa Iniciativa de traducción de cetáceos), planea utilizar el aprendizaje automático para traducir la comunicación de los cachalotes.

Lechones tamworth en un corral en st austell, cornwall.A principios de este año, Elodie Briefer y sus colegas publicaron un estudio sobre las emociones de los cerdos basado en sus vocalizaciones. Se recolectaron 7414 sonidos de 411 cerdos en una variedad de escenarios. Fotografía: Matt Cardy/Getty Images

Sin embargo, ESP dice que su enfoque es diferente, porque no se centra en decodificar la comunicación de una especie, sino de todas. Si bien Raskin reconoce que habrá una mayor probabilidad de una comunicación rica y simbólica entre animales sociales, por ejemplo, primates, ballenas y delfines, el objetivo es desarrollar herramientas que puedan aplicarse a todo el reino animal. “Somos agnósticos de las especies”, dice Raskin. "Las herramientas que desarrollamos... pueden funcionar en toda la biología, desde gusanos hasta ballenas".

La "intuición motivadora" para ESP, dice Raskin, es un trabajo que ha demostrado que el aprendizaje automático se puede utilizar para traducir entre diferentes idiomas humanos, a veces distantes, sin necesidad de ningún conocimiento previo.

Este proceso comienza con el desarrollo de un algoritmo para representar palabras en un espacio físico. En esta representación geométrica multidimensional, la distancia y la dirección entre los puntos (palabras) describe cómo se relacionan significativamente entre sí (su relación semántica). Por ejemplo, “rey” tiene una relación con “hombre” con la misma distancia y dirección que “mujer” tiene con “reina”. (El mapeo no se hace sabiendo lo que significan las palabras, sino observando, por ejemplo, con qué frecuencia ocurren cerca unas de otras).

Más tarde se notó que estas "formas" son similares para diferentes idiomas. Y luego, en 2017, dos grupos de investigadores que trabajaban de forma independiente encontraron una técnica que permitía lograr la traducción alineando las formas . Para pasar del inglés al urdu, alinea sus formas y encuentra el punto en urdu más cercano al punto de la palabra en inglés. “Puedes traducir la mayoría de las palabras decentemente bien”, dice Raskin.

La aspiración de ESP es crear este tipo de representaciones de la comunicación animal, trabajando tanto en especies individuales como en muchas especies a la vez, y luego explorar preguntas como si existe una superposición con la forma humana universal. No sabemos cómo los animales experimentan el mundo, dice Raskin, pero hay emociones, por ejemplo, pena y alegría, que parece que algunos comparten con nosotros y bien pueden comunicarse con otros en su especie. "No sé cuál será más increíble: las partes donde las formas se superponen y podemos comunicarnos o traducir directamente, o las partes donde no podemos".

Los delfines usan clics, silbidos y otros sonidos para comunicarse. Pero, ¿qué están diciendo? Fotografía: ALesik/Getty Images/iStockphoto. 

Agrega que los animales no solo se comunican vocalmente. Las abejas, por ejemplo, informan a los demás sobre la ubicación de una flor a través de un "baile de meneo". También será necesario traducir a través de diferentes modos de comunicación.

El objetivo es “como ir a la luna”, reconoce Raskin, pero la idea tampoco es llegar de golpe. Más bien, la hoja de ruta de ESP implica resolver una serie de problemas más pequeños necesarios para que se realice el panorama general. Esto debería ver el desarrollo de herramientas generales que pueden ayudar a los investigadores que intentan aplicar la IA para descubrir los secretos de las especies en estudio.

Por ejemplo, ESP publicó recientemente un artículo (y compartió su código ) sobre el llamado "problema del cóctel" en la comunicación animal, en el que es difícil discernir qué individuo en un grupo de los mismos animales está vocalizando en un entorno social ruidoso. .

“Hasta donde sabemos, nadie ha hecho este desenredado de extremo a extremo [del sonido animal] antes”, dice Raskin. El modelo basado en IA desarrollado por ESP, que se probó con silbidos característicos de delfines, llamadas de arrullos de macacos y vocalizaciones de murciélagos, funcionó mejor cuando las llamadas provenían de personas en las que se había entrenado el modelo; pero con conjuntos de datos más grandes, pudo desentrañar mezclas de llamadas de animales que no estaban en la cohorte de entrenamiento.

Otro proyecto implica el uso de IA para generar nuevas llamadas de animales, con ballenas jorobadas como especie de prueba. Las llamadas novedosas, hechas al dividir las vocalizaciones en microfonemas (distintas unidades de sonido que duran una centésima de segundo) y usar un modelo de lenguaje para "hablar" algo parecido a las ballenas, pueden luego reproducirse a los animales para ver cómo lo hacen. responder. Si la IA puede identificar qué hace un cambio aleatorio frente a uno semánticamente significativo, nos acerca a una comunicación significativa, explica Raskin. “Es hacer que la IA hable el idioma, aunque todavía no sabemos qué significa”.

Los cuervos hawaianos son bien conocidos por su uso de herramientas, pero también se cree que tienen un conjunto de vocalizaciones particularmente complejo. Fotografía: Minden Pictures/Alamy 

Otro proyecto tiene como objetivo desarrollar un algoritmo que determine cuántos tipos de llamadas tiene una especie a su disposición mediante la aplicación de aprendizaje automático autosupervisado, que no requiere ningún etiquetado de datos por parte de expertos humanos para aprender patrones. En un caso de prueba inicial, extraerá grabaciones de audio realizadas por un equipo dirigido por Christian Rutz, profesor de biología en la Universidad de St Andrews, para producir un inventario del repertorio vocal del cuervo hawaiano, una especie que, según descubrió Rutz . , tiene la capacidad de hacer y usar herramientas para buscar alimento y se cree que tiene un conjunto de vocalizaciones significativamente más complejo que otras especies de cuervos.

Rutz está particularmente entusiasmado con el valor de conservación del proyecto. El cuervo hawaiano está en peligro crítico y solo existe en cautiverio, donde se cría para su reintroducción en la naturaleza. Se espera que, al tomar grabaciones realizadas en diferentes momentos, sea posible rastrear si el repertorio de llamadas de la especie se está erosionando en cautiverio (pueden haberse perdido llamadas de alarma específicas, por ejemplo), lo que podría tener consecuencias para su reintroducción; esa pérdida podría abordarse con una intervención. “Podría producir un cambio radical en nuestra capacidad para ayudar a estas aves a recuperarse”, dice Rutz, y agrega que la detección y clasificación manual de las llamadas requeriría mucho trabajo y sería propensa a errores.

Mientras tanto, otro proyecto busca comprender automáticamente los significados funcionales de las vocalizaciones. Se está llevando a cabo con el laboratorio de Ari Friedlaender, profesor de ciencias oceánicas en la Universidad de California, Santa Cruz. El laboratorio estudia cómo los mamíferos marinos salvajes, que son difíciles de observar directamente, se comportan bajo el agua y ejecuta uno de los programas de etiquetado más grandes del mundo. Pequeños dispositivos electrónicos de "bioregistro" adjuntos a los animales capturan su ubicación, tipo de movimiento e incluso lo que ven (los dispositivos pueden incorporar cámaras de video). El laboratorio también tiene datos de grabadoras de sonido ubicadas estratégicamente en el océano.

ESP tiene como objetivo aplicar primero el aprendizaje automático autosupervisado a los datos de la etiqueta para medir automáticamente lo que está haciendo un animal (por ejemplo, si se está alimentando, descansando, viajando o socializando) y luego agregar los datos de audio para ver si se puede dar un significado funcional. a las llamadas vinculadas a ese comportamiento. (Los experimentos de reproducción podrían luego usarse para validar cualquier hallazgo, junto con las llamadas que se han decodificado previamente). Esta técnica se aplicará inicialmente a los datos de ballenas jorobadas: el laboratorio ha etiquetado varios animales en el mismo grupo, por lo que es posible ver cómo las señales se dan y se reciben. Friedlaender dice que estaba "tocando el techo" en términos de las herramientas actualmente disponibles que podrían extraer de los datos. “Nuestra esperanza es que el trabajo que puede hacer ESP proporcione nuevos conocimientos”, dice.

Pero no todos están tan entusiasmados con el poder de la IA para lograr objetivos tan grandes. Robert Seyfarth es profesor emérito de psicología en la Universidad de Pensilvania y ha estudiado el comportamiento social y la comunicación vocal en primates en su hábitat natural durante más de 40 años. Si bien cree que el aprendizaje automático puede ser útil para algunos problemas, como identificar el repertorio vocal de un animal, hay otras áreas, incluido el descubrimiento del significado y la función de las vocalizaciones, en las que se muestra escéptico de que aporte mucho.

El problema, explica, es que mientras muchos animales pueden tener sociedades sofisticadas y complejas, tienen un repertorio de sonidos mucho más pequeño que los humanos. El resultado es que exactamente el mismo sonido se puede usar para significar diferentes cosas en diferentes contextos y es solo mediante el estudio del contexto: quién es el llamado individual, cómo se relacionan con los demás, dónde se encuentran en la jerarquía, a quién tienen. interactuado con – ese significado puede esperar ser establecido. “Simplemente creo que estos métodos de IA son insuficientes”, dice Seyfarth. “Tienes que salir y observar a los animales”.

Un mapa de la comunicación animal deberá incorporar fenómenos no vocales como las "bailes de meneo" de las abejas melíferas. Fotografía: Ben Birchall/PA 

También hay dudas sobre el concepto: que la forma de la comunicación animal se superpondrá de manera significativa con la comunicación humana. Aplicar análisis basados ​​en computadora al lenguaje humano, con el que estamos tan íntimamente familiarizados, es una cosa, dice Seyfarth. Pero puede ser “bastante diferente” haciéndolo con otras especies. “Es una idea emocionante, pero es una gran exageración”, dice Kevin Coffey, neurocientífico de la Universidad de Washington que co-creó el algoritmo DeepSqueak.

Raskin reconoce que la IA por sí sola puede no ser suficiente para desbloquear la comunicación con otras especies. Pero se refiere a investigaciones que han demostrado que muchas especies se comunican de formas "más complejas de lo que los humanos jamás hayan imaginado". Los obstáculos han sido nuestra capacidad para recopilar suficientes datos y analizarlos a escala, y nuestra propia percepción limitada. “Estas son las herramientas que nos permiten quitarnos las gafas humanas y comprender sistemas de comunicación completos”, dice.

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LA DEPRESIÓN PROBABLEMENTE NO SEA CAUSADA POR UN DESEQUILIBRIO QUÍMICO EN EL CEREBRO: NUEVO ESTUDIO

Durante tres décadas, la gente ha estado inundada de información que sugiere que la depresión es causada por un "desequilibrio químico" en el cerebro, es decir, un desequilibrio de una sustancia química cerebral llamada serotonina. Sin embargo, nuestra última revisión de investigación muestra que la evidencia no lo respalda.

 Aproximadamente a una de cada seis personas

     en Inglaterra se les recetan antidepresivos.

                                             fizkes/Shutterstock

Aunque se propuso por primera vez en la década de 1960 , la teoría de la depresión de la serotonina comenzó a ser ampliamente promovida por la industria farmacéutica en la década de 1990 en asociación con sus esfuerzos por comercializar una nueva gama de antidepresivos, conocidos como inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina o ISRS. La idea también fue respaldada por instituciones oficiales como la Asociación Estadounidense de Psiquiatría, que todavía le dice al público que "las diferencias en ciertas sustancias químicas en el cerebro pueden contribuir a los síntomas de depresión".

Innumerables médicos han repetido el mensaje en todo el mundo, en sus consultorios privados y en los medios de comunicación. La gente aceptaba lo que le decían. Y muchos comenzaron a tomar antidepresivos porque creían que tenían algo mal en el cerebro que requería un antidepresivo para corregirlo. En el período de este impulso de marketing, el uso de antidepresivos aumentó drásticamente y ahora se recetan a uno de cada seis adultos en Inglaterra , por ejemplo.

Durante mucho tiempo, ciertos académicos , incluidos algunos psiquiatras destacados , han sugerido que no existe evidencia satisfactoria para respaldar la idea de que la depresión es el resultado de una serotonina anormalmente baja o inactiva. Otros continúan apoyando la teoría . Sin embargo, hasta ahora no ha habido una revisión exhaustiva de la investigación sobre la serotonina y la depresión que pueda permitir sacar conclusiones firmes de cualquier manera.

A primera vista, el hecho de que los antidepresivos del tipo ISRS actúen sobre el sistema serotoninérgico parece apoyar la teoría serotoninérgica de la depresión. Los ISRS aumentan temporalmente la disponibilidad de serotonina en el cerebro, pero esto no implica necesariamente que la depresión sea causada por el efecto opuesto.

Hay otras explicaciones para los efectos de los antidepresivos. De hecho, los ensayos de medicamentos muestran que los antidepresivos apenas se distinguen de un placebo (píldora ficticia) cuando se trata de tratar la depresión. Además, los antidepresivos parecen tener un efecto generalizado de adormecimiento de las emociones que puede influir en el estado de ánimo de las personas, aunque no sabemos cómo se produce este efecto ni mucho al respecto.

Primera revisión exhaustiva

Ha habido una amplia investigación sobre el sistema de la serotonina desde la década de 1990, pero no se ha recopilado sistemáticamente antes. Realizamos una revisión "paraguas" que implicó identificar y cotejar sistemáticamente los resúmenes existentes de la evidencia de cada una de las principales áreas de investigación sobre la serotonina y la depresión. Aunque ha habido revisiones sistemáticas de áreas individuales en el pasado, ninguna ha combinado la evidencia de todas las diferentes áreas que adoptan este enfoque.

Un área de investigación que incluimos fue la investigación que comparaba los niveles de serotonina y sus productos de descomposición en la sangre o el líquido cerebral. En general, esta investigación no mostró una diferencia entre las personas con depresión y aquellas sin depresión.

Otra área de investigación se ha centrado en los receptores de serotonina , que son proteínas en los extremos de los nervios con los que se conecta la serotonina y que pueden transmitir o inhibir los efectos de la serotonina. La investigación sobre el receptor de serotonina investigado con mayor frecuencia sugirió que no hay diferencia entre las personas con depresión y las personas sin depresión, o que la actividad de la serotonina en realidad aumentó en las personas con depresión, lo contrario de la predicción de la teoría de la serotonina.

La investigación sobre el "transportador" de serotonina , que es la proteína que ayuda a terminar el efecto de la serotonina (esta es la proteína sobre la que actúan los ISRS), también sugirió que, en todo caso, hubo un aumento de la actividad de la serotonina en las personas con depresión. Sin embargo, estos hallazgos pueden explicarse por el hecho de que muchos participantes en estos estudios habían usado o estaban usando antidepresivos.

También analizamos investigaciones que exploraron si se puede inducir la depresión en voluntarios mediante la reducción artificial de los niveles de serotonina . Dos revisiones sistemáticas de 2006 y 2007 y una muestra de los diez estudios más recientes (en el momento en que se realizó la investigación actual) encontraron que la reducción de la serotonina no produjo depresión en cientos de voluntarios sanos. Una de las revisiones mostró evidencia muy débil de un efecto en un pequeño subgrupo de personas con antecedentes familiares de depresión, pero esto solo involucró a 75 participantes.

Estudios muy amplios en los que participaron decenas de miles de pacientes analizaron la variación genética, incluido el gen que tiene las instrucciones para fabricar el transportador de serotonina . No encontraron diferencias en la frecuencia de variedades de este gen entre personas con depresión y controles sanos.

Aunque un estudio temprano famoso encontró una relación entre el gen transportador de serotonina y los eventos estresantes de la vida, estudios más amplios y completos sugieren que no existe tal relación. Sin embargo, los eventos estresantes de la vida en sí mismos ejercieron un fuerte efecto sobre el riesgo posterior de las personas de desarrollar depresión.

Algunos de los estudios en nuestro resumen que incluyeron personas que estaban tomando o habían tomado antidepresivos anteriormente mostraron evidencia de que los antidepresivos en realidad pueden reducir la concentración o la actividad de la serotonina.

No respaldado por la evidencia

La teoría de la depresión de la serotonina ha sido una de las teorías biológicas más influyentes y más investigadas sobre los orígenes de la depresión. Nuestro estudio muestra que esta opinión no está respaldada por evidencia científica. También pone en duda la base para el uso de antidepresivos.

Se supone que la mayoría de los antidepresivos actualmente en uso actúan a través de sus efectos sobre la serotonina. Algunos también afectan la noradrenalina química del cerebro. Pero los expertos están de acuerdo en que la evidencia de la participación de la noradrenalina en la depresión es más débil que la de la serotonina.

No existe otro mecanismo farmacológico aceptado sobre cómo los antidepresivos pueden afectar la depresión. Si los antidepresivos ejercen sus efectos como placebos o adormeciendo las emociones, entonces no está claro que hagan más bien que mal.

Aunque ver la depresión como un trastorno biológico puede parecer que reduciría el estigma, de hecho, la investigación ha demostrado lo contrario , y también que las personas que creen que su propia depresión se debe a un desequilibrio químico son más pesimistas acerca de sus posibilidades de recuperación.

Es importante que la gente sepa que la idea de que la depresión resulta de un “desequilibrio químico” es hipotética. Y no entendemos qué le hacen al cerebro la elevación temporal de la serotonina u otros cambios bioquímicos producidos por los antidepresivos. Concluimos que es imposible decir que vale la pena tomar antidepresivos ISRS, o incluso que sea completamente seguro.

Si está tomando antidepresivos, es muy importante que no deje de hacerlo sin hablar primero con su médico. Pero las personas necesitan toda esta información para tomar decisiones informadas sobre si tomar o no estos medicamentos.

Autores: 

Joanna Moncrieff

Profesor clínico sénior, psiquiatría crítica y social, UCL

Marcos Horowitz

Becario de investigación clínica en psiquiatría, UCL

Vía: The Conversation

Puedes descargar el trabajo original aqui 😉

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ASOCIAN LA INSULINA CON UN INCREMENTO DEL RIESGO DE CÁNCER

Un estudio retrospectivo en diabéticos tipo 1 halla que las dosis altas aumentaron más el riesgo que la edad de los pacientes.

Por Naiara Brocal. Madrid

Dom, 31/07/2022 - 12:05

Diario Médico

Un nuevo estudio ha hallado una relación entre el tratamiento diario con dosis altas de insulina y el incremento en la incidencia de cáncer en pacientes con diabetes tipo 1. Ya se sabía que los diabéticos presentan un aumento del riesgo de ciertos tipos de tumores con respecto a la población general pero, según explican los investigadores, ningún estudio había analizado hasta ahora los factores que podrían intervenir en esta relación.

Según los resultados publicados en JAMA Oncology, la asociación entre insulinoterapia y cáncer es más fuerte entre quienes presentan resistencia a la insulina. Firman el artículo Wenjun Zhong, de los Laboratorios de Investigación de MSD en West Point (Pensilvania), y Yuanjie Mao, de la Universidad de Ohio.

Los investigadores utilizaron datos de los estudios DCCT (Diabetes Control and Complications Trial) y EDIC (Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications. Con estas información analizaron la asociación entre 50 factores de riesgo de cáncer como tabaquismo, consumo de alcohol, ejercicio, factores de riesgo metabólicos, consumo de medicamentos y antecedentes familiares en 1.303 pacientes con diabetes tipo 1 cuyos datos se recopilaron durante 28 años. El 7% (93 pacientes) fueron diagnosticados de cáncer en algún momento durante el seguimiento.

Relación dosis-dependiente

El estudio halló una relación dosis-dependiente entre el tratamiento con insulina y el riesgo de cáncer. Los pacientes fueron divididos en tres grupos según la dosis diaria de insulina que recibían: baja (menos de 0,5 unidades/kg/día), media (mayor 0,5 y menor a 0,8) y alta (mayor a 0,8). Así vieron que la incidencia de cáncer de 2,11, 2,87 y 2,91 por cada 1.000 personas en cada uno de estos tres grupos respectivamente.

También hallaron que la edad y el sexo femenino incrementaron el riesgo de cáncer de forma independiente, y que el tratamiento diario con insulina eleva más el riesgo que la edad, sobre todo a dosis altas.

Sin embargo, no hallaron asociación entre obesidad (según el índice de masa corporal), el control de la glucemia y la presión arterial con el cáncer.

"Nuestros resultados implican que los médicos podrían necesitar equilibrar el riesgo potencial de cáncer cuando tratan a pacientes con diabetes tipo 1 con una dosis diaria alta de insulina, o que mejorar la sensibilidad a la insulina podría ser una opción preferible a aumentar la dosis de insulina", indica Mao. 

Los autores recuerdan que el diseño de su estudio no permite establecer una causalidad y que son necesarios estudios más amplios en diabetes tipo 1 para validar sus hallazgos. Además, indican que una limitación del estudio es que el tamaño de la muestra fue pequeño e impidió analizar la relación con respecto a distintos tipos de tumores. 

Controversia

El artículo recuerda que la hiperinsulinemia es un factor de riesgo reconocido para el cáncer. Pese a que varios estudios han hallado esta asociación, los datos clínicos en cohortes en pacientes con diabetes tipo 2 o en los que no se especifica el tipo de diabetes han arrojado resultados contradictorios. 

Así, un metaanálisis no detectó asociación entre la insulinoterapia y el riesgo de cáncer en 13 de 16 estudios, aunque en cuatro de ellos sí se halló una relación entre insulina glargina y cáncer de mama. Las dosis diarias de insulina en estas cohortes fueron bajas (por lo general, inferiores a 0,3 unidades/kg) y muchos pacientes suspendieron la insulina de manera temporal o permanente durante el seguimiento.

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MOGAMULIZUMAB, EL NUEVO TRATAMIENTO ACTIVO, SEGURO Y EFICAZ PARA LA MICOSIS FUNGOIDE.

La micosis fungoide es una enfermedad neoplásica que afecta fundamentalmente a la piel. Se caracteriza porque los linfocitos (tipo de glóbulos blancos) se vuelven malignos. A menudo, las lesiones pueden diseminarse por otras partes del cuerpo. En palabras del experto consultado “El diagnóstico precoz es fundamental para el tratamiento de esta enfermedad, ya que aparece y se desarrolla lentamente y se puede confundir con otras lesiones como los eccemas o la psoriasis.”

Ofrecido por KYOWA KIRIN

Mié, 20/07/2022 - 13:09 

Diario Médico

La mayoría de los tratamientos disponibles hasta ahora para abordar esta patología, rara vez eran capaces de inducir remisiones a largo plazo. Mogamulizumab es el primer tratamiento biológico dirigido contra el receptor CCR4 con indicación para el tratamiento de la micosis fungoide y el síndrome de Sézary, tras fallo de una terapia sistémica previaiv. Las Guías de Práctica Clínica señalan que esta terapia ha demostrado una eficacia clínicamente significativa, especialmente en pacientes con afectación sanguínea.

Octavio Servitje, jefe de servicio en Dermatología Médico Quirúrgica del Hospital Universitari de Bellvitge, Barcelona, nos comenta los principales problemas de esta enfermedad y lo importante que es un abordaje precoz y multidisciplinar para su tratamiento.

PREGUNTA. ¿Hay un perfil de este paciente?

RESPUESTA. La micosis fungoide no tiene una causa genética. En principio, como la mayoría de los linfomas, son enfermedades adquiridas y de origen multifactorial que no están ligadas a ningún perfil genético. Lo que sí es evidente es que esta enfermedad afecta sobre todo entre la quinta y la sexta década de la vida de los adultos. También es ligeramente más frecuente en hombres que en mujeres y su distribución es global.

P. ¿Cuáles son sus principales síntomas y cómo es la evolución de la enfermedad?

R. Los síntomas iniciales son muy variables y heterogéneos. Es una enfermedad que cuesta mucho diagnosticar en sus fases iniciales, porque la sintomatología puede confundirse con otras enfermedades de la piel más comunes, como los eccemas o la psoriasis. A veces, la clínica se solapa y se manifiesta en forma de lesiones descamativas, en áreas enrojecidas y suele manifestarse con prurito, picor, escozor y molestias. En general, el curso de la enfermedad es lo que se dice en el mundo de los linfomas, indolente. Este linfoma es en general de curso lento, progresivo y de buen pronóstico. En cualquier caso, hay un porcentaje de pacientes, alrededor del 20%, en los que la enfermedad se va a comportar de forma más agresiva. En este grupo de pacientes su calidad de vida se ve aún más afectada y su pronóstico es más complicado, por ello existe una necesidad aún mayor de actuar con ellos.

P. ¿Cómo afecta a la calidad de vida del paciente?

R. Se trata de una cuestión relevante ya que la calidad de vida de estas personas y de sus familias puede verse muy deteriorada, no sólo debido a las lesiones cutáneas, propias de la enfermedad, sino también a los efectos que puede llegar a tener sobre su salud mental. Afecta de forma muy significativa, sobre todo en las formas más avanzadas. Puede cursar en lesiones sintomáticas que pueden ser grandes, pueden estar ulceradas y son visibles. Esto implica una carga psicológica importante para los pacientes. Hay que tener en cuenta que es una enfermedad desfigurante, lo que les limita en su vida personal y profesional.

Además, ocasiona en estos pacientes dolor, cansancio y falta de sueño. Todo esto, junto con el miedo asociado a una enfermedad crónica potencialmente mortal, se traduce en un deterioro de su calidad de vida.

P. ¿Hasta qué punto es importante que los médicos conozcan esta enfermedad para avanzar en el diagnóstico precoz?

R. Es importante que el abordaje sea multidisciplinar con participación conjunta de hematólogos (oncólogos), dermatólogos y radioterapeutas. El diagnóstico de la micosis fungoide requiere la experiencia de un dermatólogo, y aun así, muchas veces precisa un índice de sospecha alto, que debe recaer en cualquier paciente con problemas cutáneos. Es infrecuente, y los médicos o dermatólogos sin preparación específica tienen dificultades para identificarlo. Hay estudios recientes que demuestran que el diagnóstico se retrasa de forma considerable hasta los 3,5 años desde el inicio de los síntomas. Aunque es mucho tiempo, es cierto que en los últimos años se ha avanzado en conocimiento y formación, tanto en los médicos jóvenes como en los residentes. Hoy en día cuentan con mucha más información y se ha avanzado en la clasificación y en el conocimiento de las bases moleculares. También hay más difusión por parte de las sociedades científicas.

P. ¿Hasta qué punto es importante el abordaje multidisciplinar para la micosis fungoide?

R. El abordaje con la colaboración de un equipo es importante en varias vertientes, ya que el diagnóstico no recae en un único dato, sino en una combinación de factores. Es lo que se denomina un diagnóstico de correlación, clínico-patológico, que tiene que hacerse con la colaboración entre el clínico y el patólogo experto.

También es fundamental desde el punto de vista del tratamiento del manejo. Los pacientes en fases avanzadas requieren un tratamiento en unidades especializadas; es decir, que cuenten con los especialistas necesarios como el dermatólogo, hematólogo, radioterapeuta, o incluso el psicólogo. Esta combinación es la más eficiente, sobre todo en las fases avanzadas de la enfermedad.

P. Cuáles son los nuevos tratamientos y en qué se diferencian con los que hasta ahora existían

R. Los tratamientos se han ido haciendo específicos y más dirigidos a dianas concretas de la enfermedad. Ya no están basados en la quimioterapia convencional que es más tóxica. Pero esto ocurre no solo con los tratamientos para los linfomas cutáneos sino para otros tipos de cánceres. Cada vez se está trabajando más en los tratamientos personalizados, basados en las alteraciones a nivel molecular. Esto hace que sean menos agresivos y mejor tolerados.

P. Qué supone el uso del tratamiento con mogamulizumab para el clínico y para el paciente

R. Mogamulizumab es un fármaco de investigación reciente, que forma parte de los denominados biológicos. Es un anticuerpo monoclonal que se dirige de forma específica contra una molécula (receptor) que está en la superficie de las células de los linfocitos implicados, CCR4. Este fármaco está aprobado desde hace tiempo en Japón para determinados linfomas cutáneos, así como en EEUU. Recientemente se ha aprobado su uso en España. Tiene dos indicaciones: para el síndrome de Sézary (linfoma cutáneo que siempre afecta a la sangre, además de la piel) y para la micosis fungoide que tiene afectación de la sangre. El uso de este tratamiento supone un gran avance en estos pacientes, ya que es muy activo, seguro y eficaz en pacientes con estas patologías.

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CÓMO EL CORONAVIRUS INFECTA LAS CÉLULAS Y POR QUÉ DELTA ES TAN PELIGROSO

Los científicos están desentrañando el ciclo de vida del SARS-CoV-2 y cómo el virus usa trucos para evadir la detección.

El coronavirus luce una lujosa capa de azúcar. "Es sorprendente", pensó Rommie Amaro, mirando su simulación por computadora de una de las proteínas de pico de marca registrada del SARS-CoV-2, que sobresale de la superficie del virus. Estaba envuelto en moléculas de azúcar, conocidas como glicanos.

"Cuando lo ves con todos los glucanos, es casi irreconocible", dice Amaro, químico biofísico computacional de la Universidad de California en San Diego.

Muchos virus tienen glucanos que cubren sus proteínas externas, camuflándolos del sistema inmunológico humano como un lobo con piel de oveja. Pero el año pasado, el grupo de laboratorio de Amaro y sus colaboradores crearon la visualización más detallada hasta ahora de esta capa, basada en datos estructurales y genéticos y renderizada átomo por átomo por una supercomputadora. El 22 de marzo de 2020, publicó la simulación en Twitter . En una hora, un investigador preguntó en un comentario: ¿qué era el lazo desnudo y sin recubrimiento que sobresalía de la parte superior de la proteína?

Amaro no tenía idea. Pero diez minutos más tarde, el biólogo estructural Jason McLellan de la Universidad de Texas en Austin intervino: el bucle sin recubrimiento era un dominio de unión al receptor (RBD), una de las tres secciones del pico que se unen a los receptores en las células humanas (ver 'A oculto pico').

Fuente: Imagen estructural de Lorenzo Casalino, Univ. California, San Diego (Ref. 1); Gráfico: Nik Spencer / Nature

En la simulación de Amaro, cuando el RBD se elevó por encima de la nube de glucanos , dos glucanos se abalanzaron para bloquearlo en su lugar , como el soporte de una bicicleta. Cuando Amaro mutó los glucanos en el modelo de computadora, el RBD colapsó. El equipo de McLellan construyó una forma de probar el mismo experimento en el laboratorio, y para junio de 2020, los colaboradores habían informado que la mutación de los dos glucanos reducía la capacidad de la proteína de pico para unirse a un receptor de células humanas ¹ , un papel que nadie tiene. previamente reconocido en coronavirus, dice McLellan. Es posible que eliminar esos dos azúcares podría reducir la infectividad del virus, dice Amaro, aunque los investigadores aún no tienen una forma de hacerlo.

Desde el comienzo de la pandemia de COVID-19, los científicos han estado desarrollando una comprensión detallada de cómo el SARS-CoV-2 infecta las células. Al separar el proceso de infección, esperan encontrar mejores formas de interrumpirlo mediante tratamientos y vacunas mejorados, y aprender por qué las últimas cepas, como la variante Delta, son más transmisibles .

Lo que ha surgido de 19 meses de trabajo, respaldado por décadas de investigación sobre el coronavirus, es un relato paso a paso de cómo el SARS-CoV-2 invade las células humanas (consulte 'Ciclo de vida del coronavirus pandémico'). Los científicos han descubierto adaptaciones clave que ayudan al virus a adherirse a las células humanas con una fuerza sorprendente y luego esconderse una vez dentro. Más tarde, cuando abandona las células, el SARS-CoV-2 ejecuta un paso de procesamiento crucial para preparar sus partículas para infectar aún más células humanas. Estas son algunas de las herramientas que han permitido que el virus se propague tan rápidamente y se cobra millones de vidas. "Por eso es tan difícil de controlar", dice Wendy Barclay, viróloga del Imperial College de Londres.

Fuente: Hui (Ann) Liu, Univ. Utah ; Gráfico: Nik Spencer / Nature

Con púas y listo

Comienza con los picos. Cada virión (partícula de virus) del SARS-CoV-2 tiene una superficie exterior salpicada de 24 a 40 proteínas de punta dispuestas al azar que son la clave para fusionarse con las células humanas ² . Para otros tipos de virus, como la influenza, las proteínas de fusión externas son relativamente rígidas. Los picos del SARS-CoV-2, sin embargo, son tremendamente flexibles y se articulan en tres puntos, según un trabajo publicado en agosto de 2020 por el bioquímico Martin Beck del Instituto de Biofísica Max Planck en Frankfurt, Alemania, y sus colegas ³ .

Eso permite que los picos se muevan, se balanceen y giren, lo que podría facilitarles el escaneo de la superficie celular y que varios picos se unan a una célula humana. No hay datos experimentales similares para otros coronavirus, pero debido a que las secuencias de proteína de punta están altamente conservadas evolutivamente, es justo asumir que el rasgo es compartido, dice Beck.

Imágenes de tomografía crioelectrónica de viriones del SARS-CoV-2. (Barra de escala: 30 nanómetros). Crédito: B. Turoňová et al. / Ciencia

Al comienzo de la pandemia, los investigadores confirmaron que los RBD de las proteínas de pico del SARS-CoV-2 se unen a una proteína conocida llamada receptor ACE2, que adorna el exterior de la mayoría de las células de la garganta y los pulmones humanos. Este receptor también es el punto de acoplamiento del SARS-CoV, el virus que causa el síndrome respiratorio agudo severo (SARS). Pero en comparación con el SARS-CoV, el SARS-CoV-2 se une a ACE2 de 2 a 4 veces más fuertemente ⁴ , debido a que varios cambios en el RBD estabilizan sus puntos críticos de unión al virus ⁵ .

Las variantes preocupantes de SARS-CoV-2 tienden a tener mutaciones en la subunidad S1 de la proteína de pico, que alberga los RBD y es responsable de la unión al receptor ACE2. (Una segunda subunidad de pico, S2, provoca la fusión viral con la membrana de la célula huésped).

La variante Alpha, por ejemplo, incluye diez cambios en la secuencia de la proteína pico, lo que hace que los RBD sean más propensos a permanecer en la posición "arriba" ⁶ . "Está ayudando al virus al facilitar la entrada en las células", dice Priyamvada Acharya, biólogo estructural del Instituto de Vacunas Humanas de Duke en Durham, Carolina del Norte, que está estudiando las mutaciones de pico.

La variante Delta, que ahora se está extendiendo por todo el mundo, alberga múltiples mutaciones en la subunidad S1, incluidas tres en el RBD que parecen mejorar la capacidad del RBD para unirse a ACE2 y evadir el sistema inmunológico ⁷ .

Entrada restringida

Una vez que los picos virales se unen a ACE2, otras proteínas en la superficie de la célula huésped inician un proceso que conduce a la fusión de las membranas viral y celular (ver 'Entrada viral de cerca').

Fuente: Janet Iwasa, Univ. Utah ; Gráfico: Nik Spencer / Nature

El virus que causa el SARS, SARS-CoV, utiliza cualquiera de las dos enzimas proteasas del huésped para penetrar: TMPRSS2 (pronunciado 'tempress two') o catepsina L. TMPRSS2 es la ruta más rápida, pero el SARS-CoV a menudo ingresa a través de un endosoma - una burbuja rodeada de lípidos - que depende de la catepsina L. Sin embargo, cuando los viriones ingresan a las células por esta ruta, las proteínas antivirales pueden atraparlos.

El SARS-CoV-2 se diferencia del SARS-CoV porque utiliza eficientemente TMPRSS2, una enzima que se encuentra en grandes cantidades en el exterior de las células respiratorias. Primero, TMPRSS2 corta un sitio en la subunidad ⁸ S2 del pico . Ese corte expone una serie de aminoácidos hidrófobos que se entierran rápidamente en la membrana más cercana, la de la célula huésped. A continuación, la espiga extendida se pliega sobre sí misma, como una cremallera, obligando a las membranas viral y celular a fusionarse.

Una animación de la forma en que el SARS-CoV-2 se fusiona con las células. Crédito: Janet Iwasa, Universidad de Utah

Luego, el virus expulsa su genoma directamente a la célula. Al invadir de esta manera cargada por resorte, el SARS-CoV-2 infecta más rápido que el SARS-CoV y evita quedar atrapado en los endosomas, según un trabajo publicado en abril por Barclay y sus colegas en el Imperial College London ⁹ .

La rápida entrada del virus mediante TMPRSS2 explica por qué el fármaco contra la malaria cloroquina no funcionó en los ensayos clínicos como tratamiento para COVID-19, a pesar de los primeros estudios prometedores en el laboratorio ¹⁰ . Aquellos resultaron haber usado células que dependen exclusivamente de catepsinas para la entrada endosomal. “Cuando el virus se transmite y se replica en las vías respiratorias humanas, no utiliza endosomas, por lo que la cloroquina, que es un fármaco disruptor endosómico, no es eficaz en la vida real”, dice Barclay.

El descubrimiento también apunta a los inhibidores de proteasa como una opción terapéutica prometedora para evitar que un virus use TMPRSS2, catepsina L u otras proteasas para ingresar a las células huésped. Un inhibidor de TMPRSS2, el mesilato de camostat, que está aprobado en Japón para tratar la pancreatitis, bloqueó la entrada del virus en las células pulmonares ⁸ , pero el fármaco no mejoró los resultados de los pacientes en un ensayo clínico inicial ¹¹ .

“Desde mi perspectiva, deberíamos tener inhibidores de proteasa como antivirales amplios disponibles para combatir nuevos brotes de enfermedades y prevenir futuras pandemias desde el principio”, dice Stefan Pöhlmann, director de la Unidad de Biología de Infecciones en el Centro Alemán de Primates en Göttingen, quien ha dirigió la investigación sobre la unión de ACE2 y la vía TMPRSS2.

Competencia mortal

Los siguientes pasos de la infección son más turbios. “Hay muchas más cajas negras una vez que estás dentro de la célula”, dice la química Janet Iwasa de la Universidad de Utah en Salt Lake City, quien está desarrollando una animación anotada del ciclo de vida viral. "Hay más incertidumbre e hipótesis contrapuestas".

Después de que el virus dispara su genoma de ARN a la célula, los ribosomas en el citoplasma traducen dos secciones de ARN viral en largas cadenas de aminoácidos, que luego se cortan en 16 proteínas, incluidas muchas involucradas en la síntesis de ARN. Posteriormente, se generan más ARN que codifican un total de 26 proteínas virales conocidas, incluidas las estructurales que se utilizan para producir nuevas partículas de virus, como la espiga, y otras proteínas accesorias. De esta manera, el virus comienza a producir copias de su propio ARN mensajero. Pero necesita la maquinaria de la célula para traducir esos ARNm en proteínas.

Los coronavirus se apoderan de esa maquinaria de muchas formas. La viróloga Noam Stern-Ginossar y su equipo del Instituto de Ciencias Weizmann en Rehovot, Israel, se centraron en tres mecanismos mediante los cuales el SARS-CoV-2 suprime la traducción del ARNm del huésped en favor del suyo propio. Ninguno es exclusivo de este virus, pero la combinación, la velocidad y la magnitud de los efectos parecen únicos, dice Stern-Ginossar.

Primero, el virus elimina la competencia: la proteína viral Nsp1, una de las primeras proteínas traducidas cuando llega el virus, recluta proteínas del huésped para cortar sistemáticamente todos los ARNm celulares que no tienen una etiqueta viral. Cuando el equipo de Stern-Ginossar colocó esa misma etiqueta en el extremo de un ARNm del huésped, el ARNm no se cortó ¹² .

En segundo lugar, la infección reduce la traducción total de proteínas en la célula en un 70%. Nsp1 es nuevamente el principal culpable, esta vez bloqueando físicamente el canal de entrada de los ribosomas para que el ARNm no pueda entrar, según el trabajo de dos equipos de investigación ^13 , 14 . La poca capacidad de traducción que queda está dedicada a los ARN virales, dice Stern-Ginossar.

Finalmente, el virus apaga el sistema de alarma de la célula. Esto sucede de muchas maneras, pero el equipo de Stern-Ginossar identificó un mecanismo claro para el SARS-CoV-2: el virus evita que el ARNm celular salga del núcleo, incluidas las instrucciones para las proteínas destinadas a alertar al sistema inmunológico de la infección. Un segundo equipo confirmó este hallazgo y volvió a señalar a Nsp1: la proteína parece bloquear los canales de salida en el núcleo para que nada pueda escapar ¹⁵ .

Debido a que las transcripciones de genes no pueden salir del núcleo, las células infectadas no liberan muchos interferones; estas son proteínas de señalización que alertan al sistema inmunológico de la presencia de un virus. El SARS-Cov-2 es particularmente eficaz para apagar este sistema de alarma: en comparación con otros virus respiratorios, incluidos el SARS-CoV y el virus sincitial respiratorio, la infección del SARS-CoV-2 induce niveles significativamente más bajos de interferones ¹⁶ . Y este junio, los investigadores informaron mutaciones en la variante Alpha que parecen permitirle controlar la producción de interferón de manera aún más eficiente ¹⁷ .

“Está claro que el SARS-CoV-2 es un virus muy rápido que tiene una capacidad única para evitar que nuestro sistema inmunológico reconozca y combata la infección en las primeras etapas”, dice Stern-Ginossar. Para cuando el sistema inmunológico se da cuenta de que hay un virus, hay tanto que las proteínas de respuesta inmunitaria a veces inundan el torrente sanguíneo a un ritmo más rápido de lo normal, lo que puede causar daños. Los médicos vieron al principio de la pandemia que algunas personas con COVID-19 que se enferman gravemente se ven perjudicadas por una respuesta inmunitaria hiperactiva al SARS-CoV-2, así como por el virus mismo. Algunos tratamientos probados funcionan amortiguando esta respuesta inmune .

Estación de renovación

Una vez que el virus se ha hecho cargo de la traducción del anfitrión, comienza un cambio de imagen en el hogar, remodelando en gran medida el interior y el exterior de la célula según sus necesidades.

Primero, algunas de las proteínas pico virales recién creadas viajan a la superficie de la célula y sobresalen de la membrana de la célula huésped. Allí, activan un canal de iones de calcio del huésped, que expulsa una capa de grasa hacia el exterior de la célula, la misma capa que se encuentra en las células que se fusionan naturalmente, como las células musculares. En este punto, la célula infectada se fusiona con las células vecinas que expresan ACE2 y se convierte en células respiratorias individuales masivas llenas de hasta 20 núcleos.

Estructuras de células fusionadas (sincitios) observadas en células que expresan la proteína espiga del SARS-CoV-2 (verde). Los núcleos están en azul y el esqueleto celular está en rojo. Crédito: Mauro Giacca

Estas estructuras fusionadas, llamadas sincitios, son inducidas por infecciones virales como el VIH y el virus del herpes simple, pero no por el virus del SARS, dice el biólogo molecular Mauro Giacca del King's College de Londres, quien dirigió el equipo que publicó el hallazgo el ^{18 de} abril . Él plantea la hipótesis de que la formación de sincitios permite que las células infectadas prosperen durante largos períodos de tiempo, produciendo más y más viriones. “Este no es un virus de golpe y fuga”, dice. "Persiste". Un segundo equipo, dirigido por el investigador Qiang Sun de la Academia China de Ciencias Médicas en Beijing, descubrió que algunas células infectadas con COVID-19 incluso forman sincitios con linfocitos, una de las células inmunitarias del propio cuerpo ¹⁹. Este es un mecanismo conocido de evasión inmunitaria por parte de las células tumorales, pero no por los virus. Sugiere que las células infectadas evitan la detección inmunológica simplemente agarrándose y fusionándose con exploradores inmunes cercanos.

En el interior de la celda, se están produciendo aún más cambios. Al igual que otros coronavirus, el SARS-CoV-2 transforma el retículo endoplásmico (RE) largo y delgado, una red de membranas planas involucradas en la síntesis y el transporte de proteínas, en esferas de doble membrana, como si el RE estuviera soplando burbujas. Estas vesículas de doble membrana (DMV) podrían proporcionar un lugar seguro para que el ARN viral se replique y traduzca, protegiéndolo de los sensores inmunes innatos en la célula, pero esa hipótesis aún se está investigando.

Las proteínas involucradas en la fabricación de DMV podrían ser buenos objetivos farmacológicos, porque parecen ser necesarias para la replicación viral. Por ejemplo, se necesita una proteína huésped, TMEM41B, para movilizar el colesterol y otros lípidos para expandir las membranas del RE de modo que todas las partes del virus quepan dentro de ²⁰ . "Cuando se quita TMEM41B, tiene un gran impacto en la infección", dice Vineet Menachery, investigador de coronavirus en la Rama Médica de la Universidad de Texas en Galveston, que participó en la investigación. La proteína transmembrana del coronavirus Nsp3 también podría ser un objetivo: crea un poro en forma de corona en las paredes de los DMV para lanzar el ARN viral ²¹ recién creado .

La mayoría de los virus que tienen una envoltura exterior, conocida como envoltura, forman esta característica al ensamblarse directamente en el borde de la célula, cooptando parte de la propia membrana plasmática de la célula al salir. Pero las proteínas de coronavirus recién creadas toman un camino diferente.

Durante años, la evidencia ha sugerido que los coronavirus se transportan fuera de la célula a través del complejo de Golgi, un orgánulo que funciona como una oficina de correos, empaquetando moléculas en membranas y enviándolas a otras partes de la célula. Allí, el virus forma una envoltura lipídica a partir de la membrana del complejo de Golgi; Luego, los viriones recién formados se transportan dentro de las vesículas de Golgi a la superficie celular, donde son escupidos fuera de la célula, dice la viróloga y bióloga celular Carolyn Machamer de la Universidad Johns Hopkins en Baltimore, Maryland, quien ha estudiado los coronavirus durante 30 años.

Pero en diciembre, la bióloga celular Nihal Altan-Bonnet del Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre de EE. UU. En Bethesda, Maryland, y sus colegas informaron que habían detectado coronavirus que salían de la célula a través de lisosomas, contenedores de basura celulares llenos de enzimas que se descomponen. partes de la celda ²² . El bloqueo de la vía secretora basada en Golgi no pareció afectar la cantidad de virus infeccioso que se libera, dice Altan-Bonnet. La evidencia ^de su equipo ²² sugiere que las proteínas virales forman una envoltura al brotar en el ER y luego se apoderan de los lisosomas para salir de la célula. Actualmente, los investigadores están probando inhibidores que bloquean el proceso de salida lisosomal como posibles candidatos antivirales.

Dejar una célula a través del Golgi o los lisosomas es lento e ineficaz en comparación con brotar de una membrana plasmática, por lo que los científicos no saben por qué lo hace el SARS-CoV-2. Machamer sospecha que la composición lipídica de una envoltura derivada de Golgi o lisosoma es de alguna manera más beneficiosa para el virus que una de la membrana plasmática. "Si entendiéramos esta parte un poco mejor, habría grandes oportunidades para nuevas terapias antivirales", dice.

Última rebanada

Al salir de la célula, un evento más convierte a este virus en un monstruo infeccioso: un corte rápido en un sitio de cinco aminoácidos prepara al virus para atacar a su próximo objetivo.

Donde otros coronavirus tienen un solo aminoácido de arginina en la unión de las subunidades S1 y S2 del pico, el SARS-CoV-2 tiene una línea de cinco aminoácidos: prolina, arginina, arginina, alanina y arginina. “Debido a que el sitio era inusual, nos enfocamos en él y resultó que sí, el sitio es esencial para la invasión de las células pulmonares”, dice Pöhlmann. En mayo de 2020, él y sus colegas informaron que una proteína de la célula huésped llamada furina reconoce y recorta esa cadena de aminoácidos, y el corte es "esencial" para que el virus ingrese a las células pulmonares humanas de manera eficiente ²³ .

No es la primera vez que los investigadores han identificado un sitio de división de furina en un virus; Los virus de la influenza aviar altamente patógenos también la tienen, dice Barclay. Cuando un colega envió a Barclay una cepa de SARS-CoV-2 en cultivo que había perdido espontáneamente el sitio de división de la furina, su equipo descubrió que los hurones infectados con esta cepa arrojaban partículas virales en cantidades más bajas que los infectados con la cepa pandémica, y lo hicieron no transmitir la infección a los animales cercanos ⁹ . Al mismo tiempo que el equipo de Barclay informó sus resultados en una preimpresión de septiembre de 2020, un estudio en los Países Bajos también encontró que el coronavirus con un sitio de división de furina intacto ingresa a las células de las vías respiratorias humanas más rápido que aquellos que no lo tienen ²⁴ .

Se sospecha que Furin corta el sitio en algún momento durante el ensamblaje del virión o justo antes de su liberación. El momento podría explicar por qué el virus sale a través del Golgi o los lisosomas, dice Tom Gallagher, virólogo de la Universidad Loyola de Chicago en Illinois. "El virus, una vez ensamblado, se mueve a un orgánulo donde puede bañarse en presencia de la proteasa furina".

Al cortar el enlace entre las subunidades S1 y S2, el corte de furina afloja las proteínas del pico del virión para que durante la entrada celular respondan a un segundo corte de TMPRSS2, que expone el área hidrofóbica que se entierra rápidamente en una membrana de la célula huésped, dice Gallagher. Si los picos no están precortados por furin, y no siempre lo hacen, pasan por alto TMPRSS2 y entran a través de la vía endosomal más lenta, si es que lo hacen.

Dos variantes de coronavirus, Alfa y Delta, han alterado los sitios de escisión de la furina. En la variante Alfa, el aminoácido prolina inicial se cambia a una histidina (P681H); en la variante Delta, se cambia a arginina (P681R). Ambos cambios hacen que la secuencia sea menos ácida, y cuanto más básica es la cadena de aminoácidos, la furina la reconoce y corta con mayor eficacia, dice Barclay. "Podríamos plantear la hipótesis de que este virus está mejorando aún más su transmisión".

Más cortes de furina significan más proteínas de pico preparadas para ingresar a las células humanas. En el SARS-CoV, menos del 10% de las proteínas de pico están preparadas, dice Menachery, cuyo grupo de laboratorio ha estado cuantificando las proteínas de pico preparadas, pero aún no ha publicado este trabajo. En el SARS-CoV-2, ese porcentaje se eleva al 50%. En la variante Alpha, es más del 50%. En la variante Delta altamente transmisible, según el grupo, más del 75% de los picos están preparados para infectar una célula humana.

Desconocidas conocidas

La comunidad científica todavía está rascando la superficie de su comprensión del SARS-CoV-2. Las incógnitas clave incluyen el número de receptores ACE2 necesarios para unirse a cada proteína de pico; cuando exactamente el sitio S2 es escindido por TMPRSS2; y el número de picos necesarios para la fusión de la membrana de la célula y el virus, dice McLellan, y eso es solo una entrada. En abril de 2020, un equipo de la Universidad de California en San Francisco identificó al menos 332 interacciones entre el SARS-CoV-2 y las proteínas humanas ²⁵ .

No es fácil seguir el ritmo de la rápida mutación del virus. La mayoría de las mutaciones hasta ahora están asociadas con la eficacia con la que se propaga el virus, no con cuánto daña el virus al anfitrión, según coinciden los expertos. Este mes, un estudio informó que la variante Delta creció más rápidamente y en niveles más altos dentro de los pulmones y la garganta de las personas que las versiones anteriores del virus ²⁶ .

Pero todavía no es seguro cómo las mutaciones de Delta han sobrealimentado la variante de esta manera, dice Stern-Ginossar. "Esto es algo que muchos laboratorios están tratando de resolver".

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Fuente: Nature

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