Como una hazaña gigantesca de ambición científica, los investigadores han diseñado la asombrosa cantidad de 1.200 ensayos clínicos destinados a probar estrategias de tratamiento y prevención contra Covid-19 desde principios de enero. Pero un nuevo análisis STAT muestra que el esfuerzo ha estado marcado por el desorden y la desorganización, con enormes recursos financieros desperdiciados.
El análisis, realizado en asociación con Applied XL , una compañía de Newlab Venture Studio, encontró que uno de cada seis ensayos fue diseñado para estudiar los medicamentos contra la malaria hidroxicloroquina o cloroquina, que han demostrado no tener ningún beneficio en pacientes hospitalizados .
"Si el objetivo era optimizar la probabilidad de descubrir las mejores opciones de tratamiento, el sistema está fuera de curso", dijo Robert Califf, jefe de política y estrategia clínica de Verily Life Sciences y Google Health y ex comisionado de Food and Administración de Drogas. Los resultados muestran, dijo, que con demasiada frecuencia los estudios son demasiado pequeños para responder preguntas, carecen de grupos de control reales y ponen demasiado énfasis en algunos tratamientos potenciales, como ocurrió con la hidroxicloroquina.
De hecho, el análisis encontró que muchos de los estudios son tan pequeños (39% se inscriben o planean inscribir a menos de 100 pacientes) que es poco probable que den resultados claros. Alrededor del 38% de los estudios en realidad no han comenzado a reclutar pacientes.
"Es una gran cantidad de esfuerzo desperdiciado y energía desperdiciada cuando en realidad un poco de coordinación y colaboración podría recorrer un largo camino y responder algunas preguntas", dijo Martin Landray, profesor de medicina en la Universidad de Oxford y uno de los principales investigadores del Estudio de RECUPERACIÓN, una gran prueba de múltiples tratamientos realizados por el gobierno del Reino Unido.
No todo esfuerzo ha sido en vano. Hasta el momento, tres de las conclusiones más importantes sobre los tratamientos con Covid-19 provienen del ensayo RECOVERY. Se ha demostrado que la dexametasona, un esteroide económico, redujo la tasa de mortalidad de pacientes con Covid-19 en ventiladores en un tercio. También ha demostrado que ni la hidroxicloroquina ni un par de medicamentos contra el VIH, lopinavir y ritonavir, que habían demostrado ser prometedores en los modelos de laboratorio de la enfermedad, benefician a los pacientes hospitalizados con Covid-19.
Aún así, los expertos dicen que el análisis muestra que se han gastado grandes cantidades de energía en esfuerzos fortuitos, a menudo sin una estrategia clara para mejorar las probabilidades de que los resultados realmente informen la atención de los pacientes. Enfrentados a una intensa presión para desarrollar medicamentos y vacunas a una velocidad previamente inimaginable para hacer retroceder una pandemia mundial, los investigadores pueden haber ralentizado la tasa de progreso.
Por ejemplo, 237,000 pacientes voluntarios se inscribieron en estudios de hidroxicloroquina o cloroquina. Eso es el 35% de los 685,000 pacientes voluntarios que los investigadores esperaban que se inscribieran en cualquier estudio. Dado que los pacientes que desean ingresar a los estudios son uno de los recursos más escasos en medicina, esto significa que no se estudiaron otros tratamientos potenciales, como ivermectina o favipiravir.
Eso es "excesivo", dijo Susan Desmond-Hellmann, ex CEO de la Fundación Bill y Melinda Gates. Señaló que las vacunas, por el contrario, se están desarrollando de una manera más metódica, y deseó que la investigación sobre nuevos medicamentos hubiera sido más organizada, en lugar de simplemente intentar lo que estaba disponible.
Los datos para el nuevo análisis provienen de clinictrials.gov , la base de datos del gobierno de EE. UU.
AppliedXL analizó los datos para identificar ensayos que estudiaron explícitamente las terapias y estrategias de prevención de Covid-19. El análisis se centró solo en ensayos clínicos de intervención, que estudian posibles tratamientos o preventivos para la enfermedad . También se han iniciado más de 880 estudios observacionales, según el análisis. Para los ensayos que prueban múltiples tratamientos, se contó toda la inscripción al estudio para cada medicamento. (Para obtener más detalles sobre la metodología utilizada en el análisis, consulte aquí ).
El análisis refleja los datos al 24 de junio. En los días previos a la publicación de este artículo, se agregaron aproximadamente 20 estudios Covid-19 a la base de datos cada día.
Se sabe que la base de datos clinictrials.gov contiene errores de rutina, descuidos y omisiones, y los investigadores de la industria y la academia a menudo no actualizan las listas de ensayos. Como resultado, el análisis en sí implicaba cierto grado de subjetividad. Pero las conclusiones generales, tanto sobre la escala de la investigación como sobre sus limitaciones, parecen indiscutibles.
Nahid Bhadelia, director médico de la Unidad Especial de Patógenos de la Facultad de Medicina de la Universidad de Boston, calificó los datos como "un clamor por una mayor colaboración global durante las pandemias".
La infraestructura de investigación de Estados Unidos se movilizó rápidamente cuando comenzó la pandemia. En enero, se iniciarían 10 estudios, seguidos de 43 en febrero y 99 en marzo. En abril, según la base de datos, comenzarían casi 400 estudios para docenas de tratamientos y preventivos diferentes.
La gran velocidad con la que se iniciaron los estudios fue notable. Y los expertos dijeron que el inicio de algunos estudios pequeños, particularmente de medicamentos nuevos y experimentales que previamente se estaban probando en otras enfermedades, tiene sentido como una forma de averiguar qué podría funcionar. Pero tales estudios de "fase 1" representaron solo el 12% del total en el análisis.
Los expertos agregaron que, debido a que el pronóstico para los pacientes con Covid-19 varía tan dramáticamente (algunos pacientes no tienen síntomas, mientras que otros mueren con ventiladores), solo los estudios grandes que asignan aleatoriamente a los pacientes a un tratamiento o placebo pueden brindar una idea real de si los medicamentos en realidad están ayudando a los pacientes. De lo contrario, los investigadores se dejan engañar pensando que las diferencias entre los grupos de pacientes con diversos grados de enfermedad son causadas por los medicamentos que están probando.
El estudio RECUPERACIÓN tuvo un enfoque único. Para realizar un estudio tan grande, los investigadores redujeron la cantidad de datos recopilados sobre cada paciente, centrándose principalmente en si los pacientes vivieron o murieron, para que los investigadores de primera línea puedan recopilar los datos. Más importante aún, obtuvieron la aceptación del Servicio Nacional de Salud del Reino Unido de que dicho estudio era una prioridad.
La repetición de ese modelo, según los expertos, enseñaría a los médicos más sobre cómo tratar Covid-19, y lo haría mucho más rápido. "Si más personas tomaron el modelo RECUPERACIÓN, o algo así, lo hicieron por los medicamentos que les interesaban, en los pacientes que les interesaban, en su parte del mundo ... avanzamos muchísimo más rápido", dijo Landray .
Los ensayos clínicos pueden costar habitualmente $ 10 millones o más , y algunos estudios cuestan cientos de millones de dólares. Pero Landray dice que RECUPERACIÓN fue financiada por una subvención de aproximadamente $ 2.5 millones al centro que coordina el estudio, aunque los costos en los hospitales podrían elevar el total.
De hecho, de 1,200 estudios, casi todo el conocimiento cierto, y la prueba de que dos tratamientos son efectivos, provienen de dos: RECUPERACIÓN y un estudio realizado por los Institutos Nacionales de Salud de EE. UU. Que mostró que el remdesivir de drogas intravenosas de Gilead acelera el tiempo que lleva para pacientes hospitalizados para recuperarse de Covid-19.
Los datos recopilados por AppliedXL y STAT muestran que los investigadores tenían poco interés en estudiar la dexametasona, el único medicamento que salva la vida de los pacientes con Covid-19. Ha habido siete estudios de la droga en total, con 13,600 pacientes, 12,000 de los cuales estaban en RECUPERACIÓN. Se están estudiando otros dos esteroides, prednisona y metilprednisolona, en otros 2.500 pacientes.
La experiencia con hidroxicloroquina ilustra cómo la empresa de investigación se volvió tan desigual y desenfocada. En febrero, la hidroxicloroquina fue uno de varios medicamentos que mostraron ser prometedores en cultivos celulares como un posible tratamiento antiviral para el virus. Aunque ninguno de estos medicamentos fue diseñado específicamente para combatir el SARS-CoV-2, el coronavirus que causa el Covid-19, había una razón real para esperar que uno pudiera funcionar como un tratamiento antiviral para ayudar a los pacientes infectados o prevenir la infección.
Los primeros resultados de investigadores en Francia despertaron interés en el medicamento en marzo, a pesar de que no se obtuvieron de un ensayo aleatorio. El 19 de marzo, el presidente Trump, en una conferencia de prensa, dijo que la hidroxicloroquina "había mostrado resultados muy alentadores, muy alentadores", y prometió que "podremos hacer que ese medicamento esté disponible casi de inmediato". El grupo de vigilancia Media Matters dijo que entre el 23 de marzo y el 6 de abril, los invitados y anfitriones de Fox News mencionaron la medicina casi 300 veces .
Los fabricantes farmacéuticos genéricos hicieron enormes donaciones de hidroxicloroquina y cloroquina a una reserva nacional de medicamentos, lo que llevó a la Administración de Alimentos y Medicamentos a otorgar el uso de emergencia para su uso en hospitales el 28 de marzo.
A principios de abril, el 58% de los pacientes hospitalizados con Covid-19 estaban recibiendo el medicamento, el triple del nivel en febrero, según CarePort Health, que recopila datos de utilización de medicamentos de registros médicos electrónicos.
En lugar de realizar estudios que fueran lo suficientemente grandes y bien diseñados como para determinar si la hidroxicloroquina o la cloroquina podrían prevenir o tratar la Covid-19, muchas dosis fueron a estudios sin grupos de control, esencialmente rastreando el uso del medicamento en los hospitales.
El sábado, la Organización Mundial de la Salud dijo que su propio gran estudio no había encontrado ningún beneficio ni para la hidroxicloroquina ni para el lopinavir-ritonavir. Todavía es posible que uno de los estudios en curso de hidroxicloroquina muestre un beneficio, quizás antes en la enfermedad.
"La falta de liderazgo en torno a una agenda de ensayos clínicos en los Estados Unidos es uno de los fracasos de la respuesta pandémica de los Estados Unidos", dijo Walid Gellad, director del Centro de Política y Prescripción Farmacéutica de la Universidad de Pittsburgh. "Si hubiéramos tomado la estrategia del Reino Unido de un conjunto de grandes ensayos pragmáticos, priorizando el reclutamiento en esos ensayos, podríamos tener todas las respuestas ahora que estamos esperando".
Investigadores estadounidenses se apresuraron rápidamente en la batalla contra Covid-19. Al parecer, lo que faltaba era un general que pudiera dirigirlos en la lucha.
Francesco Marconi contribuyó reportando. Joanna Lin Su contribuyó con imágenes.
Fuente: STAT NEWS escrito por Matthew Herper
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