El bioquímico Nick Lane cree que la vida evolucionó primero en los respiraderos hidrotermales donde aparecieron los precursores del metabolismo antes que la información genética. Sus ideas podrían llevarnos a pensar de manera diferente sobre el envejecimiento y el cáncer.
A diferencia de muchos otros investigadores que estudian el origen de la vida, Nick Lane, profesor de bioquímica evolutiva en el University College London, sugiere que alguna forma de metabolismo primitivo puede haber surgido en los respiraderos hidrotermales de aguas profundas antes de la aparición de la información genética.
Dentro del material inorgánico poroso alrededor de los respiraderos hidrotermales profundos, las moléculas orgánicas podrían haberse organizado en entidades similares a células que se hicieron más de sí mismas. “Es una forma muy tosca de crecimiento, pero es realista en ese sentido”, dijo Lane.
Este prototipo de reactor hidrotermal fue construido por Lane y su equipo para probar sus ideas sobre cómo los precursores de las reacciones metabólicas podrían haber surgido dentro de los respiraderos hidrotermales.
“Los cánceres no son causados simplemente por una mutación genéticamente determinista que obliga a las células a seguir creciendo sin parar”, dijo Lane. “El metabolismo también es importante, ya que proporciona un entorno propicio para el crecimiento”.
En entornos desafiantes, los animales multicelulares pueden segregar tareas bioquímicas útiles pero incompatibles en diferentes tejidos. “Puedes hacer cosas en paralelo”, dijo Lane. “Puedes equilibrar lo que hace este tejido con lo que hace ese tejido”.
Por Viviane Calier , Vía QUANTA MAGAZINE
Todas las células vivas se alimentan a sí mismas mediante la persuasión de electrones energéticos de un lado de una membrana al otro. Los mecanismos basados en membranas para lograr esto son, en cierto sentido, una característica de la vida tan universal como el código genético. Pero a diferencia del código genético, estos mecanismos no son los mismos en todas partes: las dos categorías más simples de células, bacterias y arqueas, tienen membranas y complejos de proteínas para producir energía que son química y estructuralmente diferentes. Esas diferencias hacen que sea difícil adivinar cómo las primeras células satisfacían sus necesidades energéticas.
Este misterio llevó a Nick Lane , profesor de bioquímica evolutiva en el University College London, a una hipótesis poco ortodoxa sobre el origen de la vida. ¿Qué pasaría si la vida surgiera en un entorno geológico donde los gradientes electroquímicos a través de diminutas barreras ocurrieran de forma natural, apoyando una forma primitiva de metabolismo mientras las células como las conocemos evolucionaron? Se sugirió un lugar donde esto podría ser posible: respiraderos hidrotermales alcalinos en el lecho marino profundo, dentro de formaciones rocosas altamente porosas que son casi como esponjas mineralizadas.
Lane ha explorado esta idea provocativa en una variedad de artículos periodísticos , y la ha tocado en algunos de sus libros, como The Vital Question , donde escribió: “El metabolismo del carbono y la energía son impulsados por gradientes de protones, exactamente lo que sucede con las fuentes de ventilación. proporcionada de forma gratuita.” Describe la idea con más detalle para el público en general en su último libro, Transformer: The Deep Chemistry of Life and Death . En su opinión, el metabolismo es fundamental para la vida, y la información genética surge naturalmente de él y no al revés. Lane cree que las implicaciones de esta inversión tocan casi todos los grandes misterios de la biología, incluida la naturaleza del cáncer y el envejecimiento.
Philipp Ammon para la revista Quanta
La teoría de Lane sigue siendo sólo una entre muchas en el escaso campo de los estudios sobre el origen de la vida. Muchos, si no la mayoría de los científicos, defienden las teorías de que la vida comenzó con mezclas autorreplicantes de ARN y otras moléculas , y que surgió en o cerca de la superficie de la Tierra, alimentada por la luz solar. Los estudios de los respiraderos hidrotermales como crisoles para la vida se han disparado en las últimas décadas, pero algunos de ellos favorecen los respiraderos volcánicos en agua dulce , no los respiraderos profundos en el lecho marino. Aún así, aunque la explicación de Lane no responde a todas las preguntas sobre cómo comenzó la vida, aborda las difíciles sobre cómo podría haber ocurrido la síntesis de proteínas y otras biomoléculas esenciales que consumen mucha energía.
La investigación sobre cómo la necesidad de energía ha influido y limitado la evolución de la vida siempre ha sido un tema central de la carrera de Lane como científico, con más de 100 artículos en revistas revisadas por pares en su haber, y como escritor científico. Lane recibió el Premio de la Sociedad Bioquímica de 2015 por sus contribuciones a las ciencias de la vida, y en 2016 la Royal Society de Londres le otorgó el Premio Michael Faraday a la excelencia en la comunicación de la ciencia al público.
Quanta habló recientemente con Lane en su casa de Londres a través de una videoconferencia. La entrevista ha sido condensada y editada para mayor claridad.
Su libro argumenta que el flujo de energía y materia estructura la evolución de la vida y es cómo el metabolismo “ conjura la existencia de los genes. ¿ Cuál es la razón más convincente para pensar que el metabolismo, y no la información genética, evolucionó primero?
La visión purista de "la información primero" es el mundo del ARN, donde algún proceso en el medio ambiente produce nucleótidos, y los nucleótidos pasan por un proceso que los une en cadenas de polímeros. Luego tenemos una población de ARN, y ellos inventan todo, porque son capaces tanto de catalizar reacciones como de copiarse a sí mismos. Pero entonces, ¿cómo inventaron los ARN todo el metabolismo, las células, la estructura espacial, etc.? Los genes en realidad no hacen eso incluso hoy. Las células provienen de las células, y los genes las acompañan. Entonces, ¿por qué los genes lo harían desde el principio?
¿Y cómo lo harían? Digamos que hay 10 pasos en un camino bioquímico, y cualquier paso por sí solo no es de mucha utilidad. Cada producto en un camino tendría que ser útil para que evolucione, lo cual no es el caso. Parece tan difícil evolucionar incluso en un solo camino.
¿Cuál es la alternativa?
La alternativa es que estas cosas sucedan espontáneamente en condiciones favorables, y que obtenga cantidades muy pequeñas de interconversión de un intermedio al siguiente intermedio a lo largo de todo el camino. No sería mucho y no sería muy rápido en comparación con las reacciones catalizadas por enzimas, pero estaría allí. Luego, cuando surge un gen en una etapa posterior, puede catalizar cualquiera de esos pasos, lo que tenderá a acelerar todo el camino.
Eso hace que el problema sea mucho más fácil. Pero también hace esta desconcertante predicción de que toda la química en este camino tiene que ser favorecida. Y luego dices eso para otro camino y otro, y se convierte en una proposición cada vez más aterradora de que el núcleo de la bioquímica resulta estar favorecido termodinámicamente en ausencia de genes.
Hace seis o siete años, esta no era una posición fácil de sostener, porque realmente no había pruebas para ello. Pero desde entonces, se ha demostrado que al menos tres o cuatro de estas vías ocurren espontáneamente y en niveles bajos en el laboratorio. No todas las vías están completas, pero ocurren pasos intermedios. Empieza a parecer que no es una posición irrazonable decir que los genes surgieron en un mundo en el que ya teníamos un protometabolismo bastante sofisticado.
Hablemos de cómo podría haber evolucionado el protometabolismo en los respiraderos hidrotermales de aguas profundas. ¿Qué tiene el entorno de ventilación que le hace pensar que favoreció el comienzo de lo que llamamos el ciclo de Krebs, el proceso metabólico que obtiene energía de los carbohidratos, las grasas y las proteínas?
Comencemos con lo que comienza la vida: hidrógeno y dióxido de carbono, que no reaccionan muy fácilmente. ¿Cómo les hace reaccionar la vida? Como vemos en las mitocondrias y en ciertas bacterias, la vida usa una carga eléctrica en la membrana para transferir electrones del hidrógeno a las proteínas de azufre de hierro como la ferredoxina. Estos pequeños grupos de iones de hierro e iones de azufre en el corazón de las proteínas antiguas son como pequeños minerales. Obtienes estos minerales en los respiraderos hidrotermales, y también obtienes dióxido de carbono e hidrógeno, e incluso hay barreras delgadas en la roca porosa con una carga eléctrica sobre ellas.
La pregunta es: ¿Esta estructura en las ventilaciones impulsa efectivamente la reacción entre el dióxido de carbono y el hidrógeno? Y la respuesta que estamos encontrando en el último año o dos en el laboratorio es sí, realmente lo hace. No obtenemos mucho, pero estamos obteniendo más a medida que comenzamos a optimizar nuestro proceso, y lo que estamos viendo producidos son intermedios del ciclo de Krebs. Y si pones algo de nitrógeno, obtienes los mismos aminoácidos que usa la vida.
Así que esta química se favorece termodinámicamente. Son solo estos primeros pasos los que son recalcitrantes, pero las cargas eléctricas en el respiradero hidrotermal parecen bajar la barrera de ese primer paso, por lo que el resto puede suceder. En efecto, lo que tienes es un flujo continuo de fluidos hidrotermales que pasan por esta reacción electroquímica, convirtiendo los gases en el medio ambiente en moléculas más orgánicas, que puedes imaginar acurrucándose en los poros similares a células, estructurándose en entidades similares a células y haciendo más de ellos mismos. Es una forma muy tosca de crecimiento, pero es realista en ese sentido.
Pero entonces, ¿cómo se independizaron estas primeras protocélulas de los gradientes de protones que obtuvieron gratis en las fuentes hidrotermales?
Mucho de esto sigue siendo especulativo, pero la respuesta parece ser que necesitas genes para ser independiente. Entonces, esta es una pregunta fundamental: ¿dónde y cuándo entran los genes?
Hemos demostrado que teóricamente, si introduces secuencias aleatorias de ARN y asumes que los nucleótidos allí pueden polimerizarse, obtienes pequeñas cadenas de nucleótidos. Digamos siete u ocho letras aleatorias de largo, sin ninguna información codificada allí en absoluto. Hay dos maneras en que esto ahora realmente puede ayudarte. Una es que actúa como una plantilla para más ARN: es capaz de crear una plantilla de una copia exacta de la misma secuencia, incluso si esa secuencia no tiene información. Pero lo segundo que puede hacer en principio es actuar como molde para los aminoácidos. Hay patrones de interacciones biofísicas no específicas entre los aminoácidos y las letras en el ARN: es más probable que los aminoácidos hidrofóbicos interactúen con las bases hidrofóbicas.
Así que tienes una secuencia aleatoria de ARN que genera un péptido no aleatorio. Y ese péptido no aleatorio podría, por casualidad, tener alguna función en una protocélula en crecimiento. Podría hacer que la célula crezca mejor o empeore; podría ayudar al ARN a replicarse; podría unirse a los cofactores. Luego tienes la selección de ese péptido y la secuencia de ARN que lo originó. Aunque es un sistema muy rudimentario, esto significa que acabamos de entrar en el mundo de los genes, la información y la selección natural.
Acabamos de pasar de un sistema sin información a un sistema con información, sin apenas cambios en el propio sistema. Todo lo que hemos hecho es introducir ARN aleatorio. Ahora, ¿es verdad? Dicen que las ideas más bellas se pueden matar con hechos feos. Y puede que no sea cierto, pero tiene un poder explicativo tan alto que no puedo creer que no sea cierto.
Así que en los respiraderos hidrotermales tenemos algunos intermedios del ciclo de Krebs. Pero entonces, ¿cómo se unieron todos como un ciclo? ¿Es significativo que esto funcione como un ciclo y no como una cadena lineal de reacciones?
A menudo nos enfocamos en el ciclo de Krebs realizando las mismas reacciones generadoras de energía una y otra vez. Pero el ciclo de Krebs puede operar en ambas direcciones. En nuestras mitocondrias, elimina el dióxido de carbono y el hidrógeno de las moléculas intermedias para generar una carga eléctrica en una membrana para obtener energía. En muchas bacterias antiguas, sin embargo, hace exactamente lo contrario: usa la carga eléctrica en una membrana para impulsar reacciones con dióxido de carbono e hidrógeno para producir esos intermediarios, que se convierten en precursores para producir los aminoácidos necesarios para el crecimiento.
Y no es solo en las bacterias antiguas: nuestras células también usan el ciclo de Krebs para la biosíntesis. Sabemos desde la década de 1940 que el ciclo de Krebs a veces puede retroceder en nuestras células, y que sus moléculas intermedias a veces se usan como precursores para producir aminoácidos. Nuestras mitocondrias equilibran dos procesos opuestos, la generación de energía y la biosíntesis, en función de las necesidades de nuestras células. Hay una especie de yin y yang en esto.
El ciclo de Krebs nunca operó realmente como un verdadero ciclo, excepto en las células más energéticas, como los músculos de vuelo de las palomas, donde se descubrió por primera vez. En la mayoría de las células, el ciclo de Krebs se parece más a una rotonda que a un ciclo, con cosas que entran y salen en diferentes puntos. Y es una rotonda que puede ir en ambas direcciones, por lo que es un poco desordenado.
¿Cómo se relacionó el aumento de oxígeno con la dirección favorecida del flujo metabólico y la evolución de los primeros animales multicelulares?
Los primeros animales parecen haber evolucionado cuando los niveles de oxígeno eran realmente bajos la mayor parte del tiempo. Se arrastraron por el lodo que estaba lleno de sulfuro, como los gases en una alcantarilla. Estos primeros gusanos necesitaban algo de oxígeno para arrastrarse, pero también necesitaban desintoxicarse de todo este sulfuro y lidiar con una gran cantidad de dióxido de carbono en su entorno.
Me di cuenta de que la única manera de hacerlo es teniendo diferentes tipos de tejido que hacen diferentes trabajos. Tan pronto como estás gateando, necesitas músculos y necesitas algún tipo de sistema respiratorio. Esos son dos tipos diferentes de tejido, uno de los cuales debe retener oxígeno y proporcionarlo cuando lo necesite, mientras que el otro intenta operar en ausencia de oxígeno. Tienen que hacer su bioquímica de diferentes maneras, con diferentes flujos a lo largo de su ciclo de Krebs. Estás como obligado a hacer dos o tres cosas a la vez.
Ahora, en contraste, existía este misterioso grupo de organismos simples llamado fauna de Ediacara. Vivieron a unos 200 metros de profundidad en el océano y se extinguieron justo antes de la explosión del Cámbrico hace unos 540 millones de años, cuando los niveles de oxígeno en el medio ambiente cayeron. La fauna de Ediacara no tenía mucha diferenciación de tejidos y solo podían hacer una cosa bioquímicamente a la vez. Cuando los niveles de oxígeno cayeron justo antes del Cámbrico, no pudieron adaptarse a los nuevos entornos.
Pero tan pronto como tenga varios tejidos, puede hacer cosas en paralelo. Puede equilibrar lo que está haciendo este tejido con lo que está haciendo ese tejido. No se puede hacer energía y biosíntesis por igual al mismo tiempo con mucha facilidad; es más fácil hacer una cosa o la otra. Eso nos obliga a tener diferentes metabolismos en diferentes tejidos.
Entonces, la diferenciación de tejidos no se trata solo de tener genes que digan: "Esto se convertirá en un hígado" o "Esto se convertirá en tejido nervioso". Permite estilos de vida que simplemente no eran posibles antes, y permitió que los primeros gusanos atravesaran malas condiciones que mataron todo lo demás. La explosión del Cámbrico ocurrió después de eso. Cuando los niveles de oxígeno finalmente aumentaron, estos gusanos glorificados con múltiples tejidos fueron de repente el único espectáculo en la ciudad.
Esto se relaciona con algunas de sus ideas sobre el cáncer. Desde la década de 1970, la mayor parte del establecimiento biomédico que trabaja para curar y prevenir el cáncer se ha centrado en los oncogenes. Sin embargo, usted argumenta que el cáncer no es tanto una enfermedad genómica como metabólica. ¿Puedes explicar porque?
Hace aproximadamente 10 años, la comunidad del cáncer se sorprendió con el descubrimiento de que, en algunos tipos de cáncer, las mutaciones pueden hacer que partes del ciclo de Krebs retrocedan. Fue una gran sorpresa porque generalmente se enseña que el ciclo de Krebs solo gira hacia adelante para generar energía. Pero resulta que, si bien una célula cancerosa necesita energía, lo que realmente necesita aún más son componentes básicos basados en el carbono para crecer. Así que todo el campo de la oncología comenzó a ver esta inversión del ciclo de Krebs como una especie de cableado metabólico que ayuda al crecimiento de las células cancerosas.
Este descubrimiento también provocó una reinterpretación del hecho de que las células cancerosas crecen principalmente por lo que se llama glucólisis aeróbica. En efecto, las células cancerosas pasan de quemar oxígeno en sus mitocondrias para respirar a fermentar para obtener energía como las células de levadura, incluso en presencia de oxígeno. Cuando Otto Warburg informó esto hace casi 100 años, se centró en el lado de la energía. Pero la comunidad del cáncer ahora ve que este cambio tiene que ver con el crecimiento. Al cambiar a la glucólisis aeróbica para obtener energía, las células cancerosas liberan sus mitocondrias para otros fines. Las células cancerosas tienen mitocondrias biosintéticas para fabricar los componentes básicos de la vida.
Es cierto que se ven mutaciones de oncogenes en los cánceres. Pero los cánceres no son causados simplemente por una mutación genéticamente determinista que obliga a las células a seguir creciendo sin parar. El metabolismo también es importante, ya que proporciona un entorno propicio para el crecimiento. El crecimiento viene antes que los genes en este sentido.
¿Qué nos hace más vulnerables al cáncer a medida que envejecemos, si no es una acumulación de mutaciones?
Creo que cualquier daño a la respiración que ralentiza el ciclo de Krebs hace que sea más probable que se revierta en biosíntesis. A medida que envejecemos y acumulamos todo tipo de daño celular, es probable que esta parte central de nuestro metabolismo comience a retroceder o que no avance con tanta eficacia. Eso significa que tendremos menos energía; significa que comenzaremos a aumentar de peso porque comenzamos a convertir el dióxido de carbono que exhalaríamos nuevamente en moléculas orgánicas. Nuestro riesgo de enfermedades como el cáncer aumenta porque tenemos un metabolismo que es propenso a ese tipo de crecimiento.
La comunidad de gerontología ha estado hablando en este sentido durante 10 a 20 años. El mayor factor de riesgo para las enfermedades relacionadas con la edad no son las mutaciones; es ser viejo. Si pudiéramos resolver el proceso subyacente del envejecimiento, entonces podríamos curar la mayoría de las enfermedades relacionadas con la edad. Parece tentadoramente simple en muchos aspectos. ¿Realmente vamos a vivir de repente hasta los 120 o los 800? No veo que suceda pronto. Pero entonces la pregunta es, ¿por qué no?
¿Por qué envejecemos? ¿Qué causa el daño celular creciente?
Hemos descubierto en los últimos cinco o seis años que los intermedios del ciclo de Krebs son señales potentes. Entonces, si el ciclo se ralentiza y comienza a retroceder, entonces comenzamos a acumular intermediarios y cosas como el succinato comienzan a sangrar fuera de las mitocondrias. Activan y desactivan miles de genes y cambian el estado epigenético de las células. El envejecimiento refleja su estado de metabolismo.
Tendemos a olvidar que el metabolismo involucra tal vez 20 mil millones de reacciones por segundo, segundo tras segundo, en cada célula de tu cuerpo. El gran volumen de moléculas que se transforman continuamente, en todas estas vías, incluido el corazón del ciclo de Krebs, es abrumador. Es un río inexorable de reacciones. No podemos revertir su flujo, pero tal vez podamos esperar canalizarlo un poco mejor entre los bancos.
