Los trastornos generados por la herencia, son ocasionados por desequilibrio de factores inductores o supresores de genes, que aparecen en determinado momento del ciclo celular en los lugares de paso de un ciclo celular a otro, de actividad a reposo,actuando como controles . La fase de reposo es conocida como fase G1 y fase G2 que alternan con la fase actividad o de síntesis de ADN, o, fases de reproducción celular cuyos puntos de control son G1/S y G2/M donde se encuentran los regulados por la proteincinasa CDC y las ciclinas, la actividad enzimático de la CDC está determinada por su asociación a una ciclina y sus estados de fosforilación.
Características del Cáncer
· Proliferación celular desenfrenada no regulada por señales externas con capacidad de invadir tejidos, metastatizar y colonizar lugares a distancia.
Es una enfermedad genética, pero a nivel de su expresión es, una célula única, que al crecer se programa y divide formando una línea de crecimiento celular.
· Existen tipos de cáncer hereditarios por mecanismos de clonación producidas por clones intrínsecos de la replicación del ADN o cánceres provocados por exposición a carcinógenos externos.
· El fenotipo maligno sólo se obtiene después de que varias mutaciones (de 5 a 10) producidas a lo largo de muchos años, provocan alteraciones en diversos productos génicos que pasan a hiperplasia, adenoma, displasia, carcinoma, in situ, y de ahí hasta carcinoma invasor, a partir de la célula mutada.
La resistencia a la transformación neoplásica se debe a los niveles de control, que existen en todas las fases de la función celular, las anomalías de la función de una proteína pueden ser compensadas por otras moléculas y vías. Las alteraciones genéticas más comunes son: la activación de proto-oncogenes o la inactivación de genes supresores de tumores. Los factores ambientales ejercen un potente efecto sobre la expresión genética de las células efectoras, el conjunto de señales recibidas por una célula determinada, conduce a la activación de grupos concretos de factores de trascripción, el patrón de expresión de estos factores determinan que una célula se divida, se diferencie, o muera.
El mecanismo de división celular maligno es básicamente el mismo y se ha conservado a lo largo de la evolución, asegurándose que la célula duplique con exactitud su contenido, incluidos sus cromosomas.
El ciclo celular se divide en 4 fases:
Fase M – los cromosomas replicados se separan y se agrupan en 2 nuevos núcleos, mediante la mitosis, el citoplasma se divide en 2 células hijas por medio de la citocinesis.
Interfase G1 – período de crecimiento por el cual la célula termina su preparación para emprender la síntesis de ADN.
Interfase S – síntesis de ADN durante la cual se replica el material genético, sin ninguna repetición demás.
Interfase G2 – (intervalo 2 ) durante la cual se determina la fidelidad de la replicación del ADN y se corrigen errores.
La fase S – síntesis de ADN, comienza con el desdoblamiento de la cromatina del ADN y la adición de la Helicasa de ADN y proteínas de unión de una sola cadena, que ayudan cada una a abrir la doble hélice.
Los puntos de origen de la replicación distan entre si + 100.000 pares de nucleótidos a lo largo del genoma.
La polimerasa de ADN y la primasa de ADN se unen a estos puntos y catalizan la polimerización del ADN a una velocidad de alrededor de 50 nucleótidos por segundo.
La topo isomeraza rompe y vuelven a cerrar las cadenas de ADN, para evitar que se enrollen aunque este sistema de replicación es eficaz y preciso, en ocasiones se cometen errores, que en las secuencias replicadas son separadas por varios mecanismos.
En algunos cánceres los mecanismos de reparación de desperfectos son defectuosos y los errores se transmiten automáticamente a través de todas las células hijas lo que aumenta el desarrollo de nuevas mutaciones.
Una vez replicado el segmento de ADN y reensambladas las unidades de replicación, la cromatina se une a la cadena de ADN naciente, lo que asegura que cada región esta replicada una sola vez.
La polimerasa de ADN es incapaz de replicar completamente el extremo de una cadena de ADN, este problema se ha resuelto con la adición de repeticiones en serie de una secuencia de 6 nucleótidos – GGGTTA – a los extremos de cada cromosoma.
Estas secuencias repetidas, se denominan “telomeros” y se replican por medio de una ADN polimerasa dependiente de ARN llamada telomerasa.
Las células somáticas normales no expresan telomerasa, probablemente porque no se replican o tienen una capacidad de replicación limitada, las células germinales, sí la expresan, por lo que se cree, que la expresión de telomerasa en las células cancerosas, es un componente del proceso neoplásico que asegura que la célula sea capaz de sufrir muchas divisiones, sin perder la información codificada en la proximidad de los extremos de sus cromosomas. La inhibición de la actividad de telomerasa en las células cancerosas tendría efectos antitumorales.
La transición de G1 a S y de G2 a M está estrictamente reguladas para reducir al mínimo, los errores en el proceso de replicación. Los puntos de control en G1 y G2 que determinan la entrada en S y M, están regulados por proteincinasas dependientes de ciclinas o CDC, cada una de las cuales se asocia con una molécula de ciclina, determinada, los complejos resultantes tienen especificidad de sustrato características y se expresan en diferentes fases del ciclo.
La expresión de ciclinas varía con el ciclo celular, y la síntesis de estos complejos, está regulada en la trascripción y su degradación está medida por la conjugación con Ubiquitina y la destrucción en los proteo somas. El complejo ciclina B/CDC2 llamado también factor promotor de mitosis o FPM (ciclina B/CDC2 = FPM) es el principal regulador de la transición de la fase G2 a la M. Es activado por una cinasa activadora de CDC (CAK) y una fosfatasa (CDC25) que eliminan los fosfatos inhibidores.
Se conocen algunos de los sustratos del complejo ciclina B/CDC2, la fosforilación de la HISTONA H1, las láminas nucleares y las proteínas asociadas a los microtúbulos (MAPs) facilitan respectivamente la condensación cromosómica, la rotura de la membrana nuclear y la formación del huso mitótico.
El punto regulador de la transición del G1 a S está con frecuencia defectuoso en el cáncer. El mecanismo de regulación es complicado, 2 complejos de: ciclina D/CDC4 ó ciclina E/CDC2. Fosforilan el producto genético del Rb en 10 puntos diferentes y alteran la capacidad de Rb para asociarse con proteínas celulares, una de estas proteínas es el E2F, un factor de trascripción que forma heterodímeros con otros factores de trascripción como el DP1 y activa varios genes necesarios para la progresión de la fase S, como las de la dihidrofolatoreductasa, la timidincinasa, la polimerasa de ADN L, C-MYB y CDC2, además de su papel como promotor del crecimiento el Rb, favorece la diferenciación mediante su asociación con factores de trascripción como el MyoD y el factor de trascripción activado (FTA) miembros de la familia de proteínas de unión con AMPc (CREB). Rb es la diana de varios virus transformantes como el gran Antígeno “T” del SV40, el adeno virus EIA y el virus del papiloma humano E7, la actividad de los CDC, esta además regulada por los inhibidores de CDC (ICDC), que inhiben extensamente la actividad de CDC (P2, P27, P57) o bien inhiben selectivamente los complejos ciclina D/CDC4 ó 6 (P16, P15, P18). El primer miembro identificado de esta familia fue P21 que bloquea la CDC y el antígeno nuclear celular de proliferación (ANCP una subunidad de la ADN polimerasa delta). La P21 se induce por daños en el ADN a través de la activación transcripcional de la P53 e inhibe la progresión del ciclo celular en varios puntos como las fases G1 y S, permitiendo que se produzca la reparación de ADN.
Si el daño del ADN es muy intenso se induce una vía de suicidio celular, para eliminar las células que puedan tener alterada su función (apoptosis). Las ICDC pueden estimularse por inhibidores del crecimiento como el factor de crecimiento transformante (TGF) Beta y pueden inhibirse por factores de crecimiento positivos (la IL-2), en determinados tumores, se producen con mucha frecuencia, alteraciones genéticas en los ICDC sobre todo en el P16 y P15 y se han detectado alteraciones en el locus 16 del 9 p21 en el 75% de los cánceres de páncreas, en el 40-70% de los 50% de cánceres de pulmón no microcíticos, sarcomas de partes blandas y cánceres de vejiga.
Las mutaciones en los ICDC a menudo se asocian a la sobre expresión de ciclina D1 en la translocación en el linfoma de las células del manto.
Algunos tumores dejan expresar los ICDC porque todos los genes son metilados y son controlados por un mecanismo epigenético, dirigido a bloquear la trascripción.
Así como Rb, ciclina D, CDC4 y P16 están con frecuencia alterados en el cáncer, no se ha observado todavía sobre expresión de E2F o mutaciones de P21. Se conoce a P53 como guardián del punto de control G1, y se sabe que no actúa en el curso de la replicación normal.
Sin embargo en caso de daños del ADN – P53 influye en la trascripción hasta detener la progresión del ciclo celular, por estimulación de la expresión de P21, para inhibir la actividad cinasa de la CDC y permitir la reparación del ADN, o bien si el daño es muy extenso, comenzar el suicidio de la célula (apoptosis); P53 es el objetivo de muchos virus causantes de tumores (proteína E6 del virus del papiloma humano, disminuye la hemivida de P53 y las proteínas del Adenovirus EIB y el antígeno T grande del SV40, interaccionan con la función de P53. Las mutaciones en P53 son la alteración genética más frecuente, detectada en el cáncer humano (más del 50%), habitualmente se delecciona un alelo P53 en el cromosoma 17P y el otro sufre una mutación, con frecuencia la mutación afecta a la región de los codones 120 y 290, la porción del gen que especifica el lugar de P53 implicado en la trascripción. Algunos agentes ambientales provocan mutaciones, en lugares específicos en el 81% de los hepatomas de países en vías de desarrollo, el codón 249 sufre una mutación debido a la exposición al carcinógeno aflatoxina. Las mutaciones de este codón se producen sólo en el 11% de los hepatomas de países industrializados donde la exposición a la aflatoxina es pequeña, independientemente de la patogenia del tumor, la mayoría de estos tienen algunos mecanismos para eludir el punto de control de G1. Y evitar la activación de las vías de suicidio celular y propagar células con ADN dañado.
Estos son los efectos más conocidos y mejor entendidos en la etiopatogenia del cáncer, indudablemente estos conocimientos no son mas que el inicio del develamiento de la patogenia real que afecta al ser humano en esta enfermedad presentándonos valiosos indicios para afirmar que es posible modificar la conducta de las moléculas genéticas actuando sobre factores de membrana citoplasma y cito esqueleto tan ligados al medio externo.
De esta información es de donde inferimos el lugar y el mecanismo de acción de las moléculas vegetales, pues al seguir la evolución de los enfermos a partir del aumento de la producción de energía, en las mitocondrias su captación de oxigeno por fenómenos de permeabilización de la membrana celular incluidas las neuronas del tronco cerebral, encontramos su conexión con los circuitos patológicos, la mejora de la función de la quinasas y fosforilasas de membrana, restituyendo vías de metabolismo y la desactivacion de los oncogenes de membrana y sus ligamientos a procesos de síntesis, recuperando la célula, y bloqueando la fisiología cancerigena, pues por su determinación de especie, las moléculas vegetales, despiertan procesos fisiológicos normales, no los, anormales, su efecto en fisiología sobre moléculas de membranas, es sumamente exitoso, permitiendo su recuperación, entre otros efectos se encuentra la modulación del factor de crecimiento y por ende los factores ligados a la senilidad que son controlados, pero esta acción no se completa, pues seria pueril pensar que la complejidad de la estructura celular dañada por la patología en el trascurso de la vida, puede ser recuperada por completo, si no se actúa sobre las vías metabólicas subsidiarias al mismo tiempo, y para eso es necesario la participación de los quimicos, nutricionistas, y toxicólogos que con su información completen esta recuperación
TRASTORNOS MOLECULARES Y SU RELACIÓN CON ENFERMEDADES POR NUCLEO Y CITOPARASITOSIS.
Pero no sólo en esta patología los estudios moleculares se han detenido, también en el caso de la virosis, principalmente el HIV, donde se han identificado procesos moleculares ligados a membranas, muy importantes para el ingreso del virus a la célula diana, en donde no sólo participa el receptor de las células CD4 si no, también, cofactores ligados a procesos de recepción celular de metabolismo común, como es el caso de los correceptores de HIV específicos para linfocitos y macrófagos sin cuya participación, el HIV no podría penetrar a la célula y que pueden o no encontrarse en la membrana celular impidiendo o modificando el cuadro clínico. Factores moleculares a los que, si controlamos, el avance del SIDA será controlado y más aún encontraremos la forma de expulsar el virus de su nicho en el genoma enfermo del paciente con el uso de transposones, o de la tecnificacion del uso del RNAi, mecanismo de acción muy utilizados por los vegetales, para deshacerse de estos deshechos celulares reactivados. Priorizando principalmente la vía metabólica de acceso, protección de la membrana celular, evitando su deterioro, bloqueando de esa manera, la formacion de los cofactores en el caso del HIV, la recuperación del metabolismo aeróbico por el pase sin obstaculos del oxigeno y la inactivación vírica, por sistema defensivo del complemento en la circulación
En el caso de la malaria, producida por el parásito intracelular del eritrocito llamado plasmodium, se conoce que éste para ingresar dentro de las células hepáticas y eritrocíticas necesita de una membrana celular que tenga receptores preparados para recepcionarlos, estos factores están formados por glucoproteínas integrantes de la membrana celular, como las sialoglucoproteínas llamadas genéricamente glucoforinas y un receptor para una terminación carboxílica del esporozoito llamada región II además de otros receptores para los antígenos del grupo sanguíneo Duffy. Este grupo sanguíneo aparece o se expresa fuertemente en pacientes con graves alteraciones producidas post contingencias muy puntuales, como las continuas infecciones o transfusiones sanguíneas.
Con respecto al Plasmodium, se ha encontrado que este parásito aparte de su mecanismo tan complicado de supervivencia, tiene mecanismos generales de evasión de las defensas del huésped por ej: la modulación antigénica, el bloqueo de la vía alternativa para la activación del complemento y una actividad formadora del poro (escape al citoplasma) que también puede ser efectuada por una “ explosión oxidativa ” lo que hace a estos parásitos, tan cambiantes y con tantas fases y lugares donde establecer sus criptas de supervivencia que al mismo tiempo, que buscamos principios activos para destruirlo en el organismo, es necesario conocer el comportamiento de las células del hombre vivo, en su relación con éste micro organismo, para buscar cómo bloquear su ingreso en la fase inicial de la invasión, cuando el parásito es un esporozoito.
En el Plasmodium vivax se encontró que éste no podía ingresar dentro del eritrocito carente de receptores de Plasmodium vivax, llamados antígenos Fya, Fyb, del grupo sanguíneo Duffy, este grupo fue descubierto en pacientes hemofílicos que habían recibido múltiples transfusiones, mientras, que no se encontraron en los habitantes del África Occidental, que tuvieron otras influencias desde presiones de supervivencia hasta presiones de alimentación y clima y que consiguieron eliminar a estos receptores de esquí zontes, protegiéndose contra la enfermedad, lo que implicaba una mutación en el fenotipo de los eritrocitos, en uno y otro caso, ofreciendo un ángulo diferente para enfrentar el problema del Plasmodium vivax, indicándonos que estas glucoproteínas no son indispensable ni para la vida ni para el funcionamiento de la célula y pueden desaparecer, lo cual como se ve es posible lograr en áreas afectadas por la infección de estos parásitos, por condiciones de crisis que cambian la vías bioquímicas de relación intercelular, y que pueden cambiar si trabajamos en la membrana en la generación de energía aeróbica que justo en el eritrocito se efectúa por glicólisis anaeróbica es decir por la puerta mas facil de cerrar en el humano con buena alimentación y condiciones apropiadas de vida
En el caso del Plasmodium falciparum, que para infectar al hombre, ya no sólo necesita una glucoforina específica, sino residuos de ácido síalico o NANA; parte de las sialoglucoproteínas, estructurales de membrana, iguales a las membranas de cualquier otro tipo de células, penetra al hepatocito y al eritrocito guiadas por la CSP (proteína circunesporozoitaria), que ha sido investigada intensamente en la búsqueda de la vacuna del paludismo, estas CSP contienen la región con terminación carboxílica, que podría evitar el ingreso del Plasmodium falciparum al hepatocito, si el esporozoito no buscara una zona de recepción, sin terminaciones carboxílicas, en la región baso lateral de la membrana del hepatocito lugares de amontonamiento de deshechos metabólicos que facilitarían su penetración.
Por tener las membranas de las células humanas, estas glucoforina tan comunes y necesarias para la vida de las células, se ha visto que en las regiones del África Central, sobre todo en las regiones donde el paludismo es endémico, el 30% de la población presenta una variante genética de la hemoglobina, llamada Hemoglobina S, que le otorga al habitante del África protección contra el paludismo producida por el Plasmodium falciparum, este es un poliformismo equilibrado, teniendo el paciente una hemoglobina del tipo A/S, lo que le da una desoxigenación a los hematíes, que contienen Hemoglobina S, cambiando su forma de disco bicóncavo por el de una semiluna alargada, quienes presentan una membrana menos elástica con aumento del factor de adherencia al endotelio, esta hemoglobina suele aparecer hasta después del sexto mes de vida, en cuyo momento la mayor parte de la hemoglobina fetal ha sido sustituida por la hemoglobina A/S.
Estos cambios aparecidos en el hombre en su estructura genética nos debe llevar a la comprensión, de que no sólo las formas inferiores de vida; los virus, bacterias, parásitos, etc. Pueden cambiar íntimamente para sobrevivir, sino también el hombre debe hacerlo, como lo prueban estos cambios de la membrana celular frente al ataque de estos parásitos.
La búsqueda de la vacuna contra el paludismo también nos lleva a la última investigación novedosa, por ser una investigación poco convencional, los trabajos efectuados en Colombia donde se sintetizó químicamente una vacuna para las fases sanguíneas mediante la polimerización de 3 antígenos diferentes de merozoitos junto con el péptido de repetición NANP de las CSP, esta vacuna polimérica conocida como Spf66 redujo sustancialmente el riesgo de paludismo por Plasmodium falciparum, en voluntarios inmunizados en un reciente trabajo de campo en Colombia y que aún pasará por nuevos ensayos en África y en el sur este asiático, este método sugiere firmemente un papel clave de los mecanismos inmunitarios mediados por células, este avance emocionante e importante representa uno de los resultados más esperanzadores respecto a las vacunas prototipo del paludismo. Por consiguiente consideramos que esta investigación al tomar en cuenta al huésped, debe estudiar las formas y procedimientos que usa el ecosistema y los seres vivientes, para mantener su equilibrio en su ambiente, dejar de lado las formas académicas tradicionales de la lucha entre las especies por la supervivencia y tomar en consideración el punto de vista, de la complementación de las especies y del éxito de una sobre otra, por su calidad para mejorar el medio ambiente, es decir, buscar la forma de reducir a las especies destructoras en la comunidad, con las especies más exitosas y positivas.
El paludismo ha ejercido la influencia sobre la genética humana, más profunda que cualquier otra enfermedad infecciosa, como se puede ver en la variedad de polimorfismos genéticos (tales como la talasémica y al hemoglobina S ), que confieren protección contra el Plasmodium falciparum, mortal en individuos heterocigotos. También se ha observado Haplotipos HLA específicos que confieren protección contra el Plasmodium falciparum grave.
Estos son los primeros ejemplos conocidos de genes de respuesta inmunitaria que protegen contra un agente infeccioso mortal y si estamos en esta fase, es necesario buscar en el reino vegetal, que presenta principios activos, ofreciendo una variedad de aminoácidos, tan grande que como la lecitina participa en eventos de membrana tanto vegetal como animal. Y que como en el caso del plasmodium malarie este plasmodium es inerme frente a eritrocitos llenos de oxigeno de individuos bien alimentados
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