RESUMEN
El SARS-CoV-2 es un nuevo coronavirus que ha causado una pandemia mundial. Causa síndrome respiratorio agudo severo (COVID-19), que es fatal en muchos casos, y se caracteriza por un síndrome de liberación de citocinas (SRC). Actualmente se están haciendo grandes esfuerzos para bloquear la vía de transducción de señales de las citocinas proinflamatorias para controlar esta "tormenta de citoquinas" y rescatar a pacientes gravemente afectados. En consecuencia, se están investigando urgentemente posibles tratamientos para la hiperinflamación mediada por citoquinas, preferiblemente dentro de terapias seguras aprobadas, para reducir la mortalidad en aumento. Un enfoque para inhibir la liberación de citocinas proinflamatorias es activar la vía antiinflamatoria colinérgica a través de los receptores nicotínicos de acetilcolina (α7nAchR). La nicotina, un agonista exógeno de α7nAchR, se usa clínicamente en la colitis ulcerosa para contrarrestar la inflamación. Hemos encontrado evidencia epidemiológica, basada en estudios clínicos recientes de SARS-CoV-2 en China, que sugiere que los fumadores son estadísticamente menos propensos a ser hospitalizados. En conclusión, nuestra hipótesis propone que la nicotina podría constituir una nueva terapia potencial de CRS en pacientes graves con SARS-CoV-2.
Introducción
El SARS-CoV-2 es un nuevo coronavirus que se originó en Wuhan (provincia de Hubei, China) en diciembre de 2019 y ya se ha convertido en una pandemia con propagación mundial. Causa un síndrome respiratorio agudo severo. El SARS-CoV-2 es el tercer brote de coronavirus que ocurre en este siglo actual, después del coronavirus del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV) y el coronavirus del síndrome respiratorio del Medio Oriente (MERS-CoV).
El SARS-CoV-2 causa diversos grados de grados de enfermedad. La fiebre y la tos son síntomas dominantes, pero también se presenta una enfermedad grave. Luego, cuando se presenta la agravación de los pacientes con COVID-19, puede producirse hiperinflamación pulmonar debido a una "tormenta de citoquinas" activada por virus o un síndrome de liberación de citocinas (SRC). Entre las diferentes citocinas aumentadas en dicha respuesta exacerbada, se espera que la interleucina-6 (IL-6) en suero prediga principalmente la gravedad de la neumonía por SARS-CoV-2, ya que se ha demostrado que la supresión de la IL-6 proinflamatoria tienen un efecto terapéutico en muchas enfermedades inflamatorias, incluidas las infecciones virales.
En casos severos, se ha demostrado que el SARS-CoV-2 activa el sistema inmune innato y adaptativo en el tejido alveolar, induciendo la liberación de muchas citocinas y el posterior síndrome de liberación de citocinas. Durante esta respuesta, los niveles de citocinas proinflamatorias (incluidos TNFa, interleucina (IL) -1b, IL-6 e IL-8) aumentan, que también es una causa importante de muerte. Por lo tanto, uno puede pensar que controlar tales factores inflamatorios cruciales podría ser un enfoque exitoso para reducir la mortalidad en pacientes severos.
¿Podría la tormenta de citoquinas ser controlada por un mecanismo fisiológico protector antiinflamatorio?
Se ha demostrado la existencia de una vía antiinflamatoria colinérgica que modula las respuestas inflamatorias durante la inflamación sistémica. Se sabe que el receptor de acetilcolina nicotínico a7 (a7nAChR) se expresa en los macrófagos y es esencial para atenuar la respuesta inflamatoria por la activación mediada por el influjo de calcio durante la inflamación sistémica. El mecanismo subyacente transmite que la activación de a7nAChR en las células inflamatorias infiltradas, incluidos los macrófagos y neutrófilos, induce la supresión de la activación de NF-kB y la secreción de citocinas y quimiocinas proinflamatorias de las células inflamatorias, incluidos los macrófagos alveolares. Curiosamente, ya se ha informado que la nicotina, un agonista de a7nAChR, ejerce un efecto antiinflamatorio en un modelo murino de lesión pulmonar aguda. De hecho, en otras enfermedades inflamatorias, como la colitis ulcerosa (CU), fumar o el tratamiento con nicotina ha demostrado disminuir significativamente el riesgo de desarrollar la enfermedad.
La hipótesis de la nicotina-COVID19
En este escenario, planteamos la hipótesis de que la nicotina podría mejorar la tormenta de citoquinas y la respuesta inflamatoria grave relacionada a través de una vía antiinflamatoria colinérgica mediada por a7nAChR. La nicotina es un tratamiento accesible, existente y aprobado, con efectos secundarios descritos, que probablemente podrían reducir el aumento de la mortalidad a corto plazo.
Apoyo a la hipótesis
Paradójicamente, está bien establecido que los fumadores tienen un riesgo significativamente mayor de enfermedad respiratoria crónica e infecciones respiratorias agudas. Los fumadores actuales tienen un mayor riesgo de desarrollar influenza en comparación con los no fumadores. Fumar también se asocia significativamente con MERS-CoV, y no hay evidencia clara de SARS-CoV-2.
En China, el 54.0% de los hombres son fumadores actuales, mientras que solo el 2.6% de las mujeres fuman; Por lo tanto, debe esperarse que el número de fumadores actuales hospitalizados con SARS-CoV-2 esté en un porcentaje similar o mayor con predominio masculino. Sin embargo, sorprendentemente, el número de pacientes fumadores hospitalizados en el brote china es mucho menor de lo esperado. En la Tabla 1 mostramos los resultados comparando, tanto por separado como mediante un enfoque combinado, las proporciones de fumadores hospitalizados con SARS-CoV-2 en cinco estudios diferentes. El total de fumadores actuales combinados fue de 159 en comparación con los 526 · 0 esperados teniendo en cuenta la proporción de fumadores actuales entre hombres y mujeres en China. Realizamos un χ 2-test o prueba exacta de Fisher para comparar las diferencias entre el fumador actual observado y esperado, para todos los estudios individualmente y combinando todos los datos, y encontramos diferencias significativas en todos los casos ( p <0 · 001). Se han informado datos similares para la pandemia en curso en Europa y América, de pacientes en Italia y EE. UU., que respaldan firmemente nuestra hipótesis.
Tabla 1 . Comparación de los fumadores actuales hospitalizados en el brote chino COVID19.
Por otro lado, existen diferentes formulaciones para la administración de nicotina: encías, parches, inhaladores, aerosoles nasales y orales, tabletas sublinguales y cigarrillos electrónicos. Además de los cigarrillos electrónicos, que son bastante nuevos, las opciones anteriores se consideran relativamente seguras, ya que la mayoría de los efectos secundarios son leves. Por ejemplo, en la práctica clínica, la nicotina transdérmica se administra a dosis de alta tolerancia para controlar las manifestaciones clínicas de CU crónica. Para el tratamiento agudo de SARS-CoV-2 para mejorar la hiperinflamación, se puede elegir la dosis de nicotina y la forma farmacéutica de acuerdo con la experiencia previa con CU. Además de la nicotina, se ha sugerido que tanto los agonistas selectivos de α7nAChR como los moduladores alostéricos pueden ser herramientas potenciales para el tratamiento de la lesión pulmonar aguda.
Hasta donde sabemos, actualmente no se están realizando ensayos clínicos de nicotina en pacientes con COVID19. El ensayo más prometedor en ejecución es el que usa Tocilizumab, un bloqueador del receptor de IL-6 para el tratamiento de la tormenta de citoquinas, por lo que se espera que sea un fármaco eficaz para pacientes graves.
Para completar aún más la presente hipótesis, factores como la edad, los hábitos de fumar ( vg . Ruta de administración de nicotina), o cualquier otro que pueda influir en la salud del fumador y la susceptibilidad a la infección deben considerarse en futuros estudios.
Conclusiones
Se ha observado que el número de fumadores actuales hospitalizados en el brote de SARS-CoV-2 en China es menor de lo esperado en comparación con la prevalencia del tabaquismo en este país. Se ha descrito que, debido a una tormenta de citoquinas, muchos pacientes se ven agravados y muestran una inflación severa en los pulmones. Nuestra propuesta puede probarse fácilmente a corto plazo, ya que aprovecha la existencia de una vía antiinflamatoria colinérgica que modula fisiológicamente las respuestas inflamatorias durante el efecto de inflamación sistémica. El control de la tormenta de citoquinas mediante la administración de nicotínicos podría convertirse en un nuevo método para el tratamiento de pacientes graves, como ya se ha demostrado en pacientes con CU.
Recientemente, un grupo de expertos reconocidos en el campo recomendó "la identificación y el tratamiento de la hiperinflamación utilizando terapias existentes y aprobadas con perfiles de seguridad comprobados para abordar la necesidad inmediata de reducir la mortalidad en aumento". El tratamiento actual con Tocilizumab parece ser útil para controlar la tormenta de citoquinas. Sin embargo, criterios muy estrictos para su uso clínico limitan su disponibilidad, principalmente debido al precio y los efectos adversos. Nuestra propuesta, recientemente respaldada por diferentes informes adicionales no revisados por pares, sugieren que el tratamiento con nicotina mediante el uso de cualquiera de las formas farmacéuticas ya aprobadas disponibles en el mercado podría reducir la respuesta inflamatoria pulmonar al controlar la tormenta de citocinas y, por lo tanto, el número de pacientes que necesitan hospitalización por agravamiento en el SRAS- Brote de CoV-2.
Aqui les dejo el artículo completo publicado en Frontiersin.org
Los avances en las ciencias biológicas se han acelerado desde que se mapeó el genoma humano, un proceso de 13 años completado en 2003. Como lo demuestra una nueva investigación del McKinsey Global Institute, la biorevolución resultante ha sido impulsada por el rápido progreso en informática, automatización, e inteligencia artificial (IA).
La investigación de MGI identificó alrededor de 400 aplicaciones biotecnológicas ya visibles en la línea de innovación, que juntas podrían generar hasta $ 4 billones anuales durante las próximas 1-2 décadas. Más de la mitad de eso quedaría fuera del ámbito de la salud humana, en ámbitos como la agricultura y la alimentación, los productos y servicios de consumo, y los materiales, productos químicos y producción de energía.
Pero el impacto final de la biorevolución será un orden de magnitud mayor. Por ejemplo, hasta el 60% de los insumos físicos de la economía global podrían, en principio, producirse utilizando medios biológicos. Esto incluye no solo materiales biológicos (un tercio), sino también bienes producidos mediante procesos biológicos innovadores, como los bioplásticos (dos tercios). Dichos bienes podrían ofrecer un rendimiento y sostenibilidad superiores.
Además, la innovación biológica podría reducir la carga global de enfermedad en un 1-3%, aproximadamente equivalente a la carga combinada de cáncer de pulmón, mama y próstata, en los próximos 10-20 años. Si se aprovecha todo el potencial de estas innovaciones, la carga global de enfermedad podría reducirse en un 45%.
Alcanzar ese punto requerirá que superemos muchos desafíos, tanto desde una perspectiva científica como en términos de comercialización y ampliación de innovaciones. Pero aquí, también, hay tendencias prometedoras. Para empezar, el costo de mapear el genoma humano se ha desplomado, de aproximadamente $ 3 mil millones en 2003 a menos de $ 1,000 en 2016. Esa cifra podría caer a menos de $ 100 en una década.
El genoma completo de SARS-CoV-2, el virus que causa COVID-19, fue secuenciado y publicado pocas semanas después de su identificación. Por el contrario, tardó varios meses en secuenciar y publicar el genoma del SARS-CoV-1, el virus que causa el síndrome respiratorio agudo severo, después de que surgió en 2002. Ahora, el genoma del SARS-CoV-2 se secuencia regularmente en diferentes ubicaciones, para examinar las mutaciones y obtener información sobre la dinámica de transmisión.
Otra faceta de la innovación biológica que se está implementando contra COVID-19 es la mejora sustancial en la velocidad de los diagnósticos. Del mismo modo, la miniaturización continua de las máquinas de reacción en cadena de la polimerasa de transcripción inversa (RT-PCR), lo último en tecnología para las pruebas de COVID-19, ha hecho que la tecnología sea más accesible para su uso en el campo.
Luego está el aprendizaje automático y otras tecnologías de IA, que los científicos están aprovechando para obtener información de grandes cantidades de datos genómicos (y microbiómicos) mucho más rápido que nunca. Estas capacidades, junto con una producción de vacuna basada en ácido nucleico más rápida y versátil, han acelerado considerablemente la búsqueda de una vacuna COVID-19.
A mediados de abril, menos de cuatro meses después de la identificación oficial de COVID-19, había más de 150 vacunas candidatas en laboratorios de todo el mundo. Después de que comenzó la epidemia de Zika en 2015, llevó más de un año lanzar ensayos clínicos de fase 1 sobre una posible vacuna.
Pero la capacidad de analizar sistemas y procesos biológicos es solo una parte de la historia. En el corazón de la biorevolución de hoy está nuestra creciente capacidad para "diseñar" la biología utilizando herramientas modernas de edición de genes, como CRISPR-Cas9. Con el SARS-CoV-2, se han utilizado organismos genéticamente modificados para desarrollar posibles terapias. Por ejemplo, los ratones han sido modificados genéticamente para producir anticuerpos monoclonales, y las vacas para producir anticuerpos policlonales.
Además, los científicos están explorando los tratamientos de COVID-19 que usan ARNip para interferir con moléculas específicas, o ARNi para suprimir ciertos genes. Otros tratamientos dependen de las células T (jugadores clave en el sistema inmune) y las células madre (que se pueden usar para producir diferentes tipos de células). En total, actualmente se están investigando más de 200 posibles terapias COVID-19.
Nuestra capacidad cada vez más sofisticada para extraer información a partir de datos genómicos (y microbiómicos), y para diseñar células, tejidos y órganos, tiene aplicaciones mucho más allá de la salud humana. Ya se está aplicando en sectores tan diversos como la agricultura y la fabricación de textiles y combustibles. Y está surgiendo una nueva frontera: la interfaz cerebro-máquina. Las aplicaciones alimentadas directamente por señales del cerebro no solo impulsarían una revolución en prótesis; También podrían hacer posible el almacenamiento de datos de ADN.
No se deben subestimar los riesgos de tales innovaciones innovadoras. Por un lado, el acceso desigual a las innovaciones biológicas podría profundizar las disparidades socioeconómicas, dentro y entre los países. Además, los sistemas biológicos son fundamentalmente autosuficientes y auto-replicantes. Interferir con ellos podría tener efectos profundos, duraderos y a menudo impredecibles en los ecosistemas. Cuando se abre la caja de Pandora, lo que sucede a continuación puede estar fuera de nuestro control.
El valor de la inversión en innovación biológica nunca es tan evidente como durante una pandemia. Pero dicha inversión debe ir acompañada de rigurosos esfuerzos de mitigación de riesgos, idealmente realizados de manera coordinada a nivel mundial. Desafortunadamente, como lo demuestran las respuestas a nivel nacional en gran medida a COVID-19, esto puede plantear su propio desafío.