BIOESTADISTICA APLICADA A BIOQUIMICA Y FARMACIA

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CRONOFARMACOLOGÍA EN EXPERIMENTACIÓN ANIMAL

Es de todos conocida la influencia horaria en la respuesta de los seres vivos a los fármacos, pese a lo cual se tiene poco en cuenta tánto en terapéutica como en experimentación. La variación del efecto farmacológico es debida a diversas causas: a) los ritmos biológicos p.e.: circadianos, circaanuales. b) cronoestesia: la distinta sensibilidad del órgano diana, debida p.e.: a cambio en la población de receptores, ritmos de la mitosis celular. c) cronocinética: variación en el acceso del fármaco a su lugar de acción, por diversas fluctuaciones en la: absorción, distribución, metabolismo y excreción. d) cronergia: el conjunto de los anteriores factores.

Existe abundante literatura sobre los ritmos circadianos en los animales de experimentación, así como de la respuesta a diversos tipos de fármacos p.e: niveles séricos de corticoides, picos de eficacia de diuréticos, respuestas cardiovasculares, efecto de anti-asmáticos, acción/toxicidad de antitumorales, analgesia, anestesia, inmunosupresión, metabolismo lipídico, bloqueo de canales iónicos, secreciones. Los ritmos circadianos están enmarcados principalmente por los periodos de luz-oscuridad que normalmente son la base de los ciclos de actividad-reposo, ya que los relojes biológicos son regidos por la estimulación fotosensible que alcanza centros supraquiasmáticos en hipotálamo, los cuales a su vez regulan la liberación pineal de melatonina responsable de modular la descarga de distintas secreciones internas.

Para adecuar, en lo posible, los momentos de la experimentación animal con las variables tiempodependientes, se pueden tomar una serie de medidas prácticas:

A) Mantener en los bioterios los ciclos de luz actividad 12:12 h.

B) Pero dado que los animales de experimentación más usuales (rata y ratón) tienen sus periodos de actividad-reposo invertidos respecto al de los experimentadores (humanos) es preferible que el ciclo de oscuridad en el bioterio sea diurno y viceversa.

C) Por la antedicha razón, se está aconsejando el uso de roedores de características semejantes a la rata, pero cuyo periodo de actividad coincide con el humano, como es el caso del Octodon degus.

D) Conocer los ritmos de sensibilidad de los sistemas u órganos sobre los que se vaya a experimentar, bien por la literatura (si la hay al respecto) o por un estudio experimental previo al inicio del proyecto a desarrollar.

E) En todo caso, en los modelos farmacológicos, es esencial el administrar a la misma hora los fármacos que se comparan o estudian.

F) Lo mismo para las condiciones en que se encuentran los animales de experimentación, en los modelos situacionales y de comportamiento.

G) Tener en cuenta los ritmos estacionales, pues pese a que las condiciones ambientales en los bioterios son constantes a lo largo de todo el año, los animales captan ritmos estacionales, como pudimos demostrar para el parámetro: secreción de mucus respiratorio.

H) Tener presente que la manipulación de los animales en el laboratorio puede alterar los ritmos biológicos de éstos, p.e.: la sedación y obviamente la anestesia.

I) Citar en las publicaciones que recojan los resultados, las precauciones tomadas respecto a las citadas variables tiempo-dependientes y puntualizar la hora en que se realiza la experimentación.

J) Los cultivos celulares también pueden seguir ritmos circadianos y ciclos de división.

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ESTADO ACTUAL Y PERSPECTIVAS DE LA CRONOBIOLOGÍA EN BIOMÉDICA

La cronobiología estudia los complejos mecanismos de adaptación y sus alteraciones en los seres vivos ante los ciclos diarios y estacionales. Comprende estudios básicos sobre la estructura molecular, celular y humoral de los osciladores biológicos y sus vías de comunicación. (Marques & col. 1997). La comprensión de la importancia de la ritmicidad abarca dos aspectos: la demostración de la generalidad del fenómeno en prácticamente todos los seres vivos estudiados y la investigación de los mecanismos responsables de los procesos de temporización (Mena,1997).

 

Las diferencias funcionales en los sistemas biológicos son consideradas como un arreglo temporal que permite simultaneidad de acción. Está exige cierto grado de integración entre los diferentes sectores del organismo para ajustarlos a lo largo del tiempo. Garantizando que el incremento de una determinada función sea seguido, precedido o sucedido por cambios que hagan que este sea posible y sobre todo eficaz. La cronobiología nos hace reflexionar sobre aspectos temporales de las enfermedades, bien utilizando la hora del dia como uno de los criterios de diagnóstico o proponiendo una temporización más eficiente en la terapéutica. Mediante la aplicación de esquemas cronoterapéuticos se optimiza la relación beneficio/riesgo asociada a la administraciónde medicamentos.(Reinberg & Smolensky, 1983; Smolensky & Reinberg1990).

 

El empleo de protocolos cronoterapéuticos, en el tratamiento individualizado de pacientes con cáncer ha permitido ajustar la dosis a los ritmos biológicos de éstos y al crecimiento tumoral. La cronoterapéutica permite reducir la toxicidad de las drogas, durante los períodos de mayor tolerancia de los pacientes, y aumentar su eficacia antitumoral (Hrushesky 1985,1988,1991, Levy 1988 ). Se han observado notables avances en la sobrevida de los pacientes tratados con estos esquemas (Hrushesky, 1990). Actualmente, el auge de la cronopatología ha implicado a una reestructuración de los programas de estudio de Ciencias Médicas en diversas partes del mundo.

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