La primera droga que salva vidas
Está en los titulares. Un medicamento barato y ampliamente disponible salva vidas de Covid-19 grave. El ensayo RECUPERACIÓN de la Universidad de Oxford en el Reino Unido incluyó a 2104 pacientes con dexametasona y 4321 que no. Este es uno de los ensayos clínicos más grandes hasta la fecha.
Los resultados preliminares mostraron que el medicamento redujo el riesgo de muerte del 40% al 28% para los pacientes con respiradores, y del 25% al 20% para aquellos que requieren oxígeno suplementario durante 28 días. No hubo efectos secundarios sustanciales. Y no ayudó a los casos leves de Covid-19 sin problemas respiratorios.
Poniéndolo en contexto, la dexametasona podría salvar una vida cuando se aplica a ocho pacientes con ventiladores y a 25 pacientes que necesitan oxigenoterapia. Por lo tanto, el valor NNT (número necesario para tratar) de dexametasona en el rescate de la muerte relacionada con el ventilador es ocho, lo cual es impresionante según los estándares clínicos. A modo de comparación, el NNT de las estatinas en la prevención de enfermedades del corazón es 104.
"Esta es la única droga hasta ahora que se ha demostrado que reduce la mortalidad.- Y lo reduce significativamente. Es un gran avance “, Peter Horby, Profesor de Enfermedades Infecciosas Emergentes y Salud Global y Presidente del Reino Unido nuevas y emergentes amenazas de virus respiratorios Grupo Asesor, que dirigió el estudio , dijo . El director general de la OMS, Dr. Tedros Adhanom Ghebreyesus, felicita al estudio de Oxford por su " avance científico que salva vidas ". Y Rusia ya comenzó a usar dexametasona para tratar Covid-19, anunció el funcionario del ministerio de salud Sergei Avdeev .
El valor NNT de la dexametasona en el rescate de la muerte relacionada con el ventilador Covid-19 es 8, lo cual es impresionante según los estándares clínicos.
A pesar de que aún no se realiza una revisión por pares, los datos sin procesar de un ensayo aleatorizado, controlado con placebo y realizado adecuadamente con un tamaño de muestra basado en la población es difícil de refutar.
¿Cómo funciona la dexametasona contra otras drogas?
El ensayo Oxford RECOVERY (protocolo completo aquí ) probó dexametasona, lopinavir-ritonavir, hidroxicloroquina y azitromicina de forma aleatoria controlada con placebo. Solo la dexametasona salió triunfante en la prevención de la muerte de Covid-19.
El remdesivir antiviral solo acorta la estancia hospitalaria y no tiene efectos significativos sobre la tasa de mortalidad de Covid-19. También es caro y escasez. Por el contrario, la dexametasona es barata y está ampliamente disponible. “Por menos de £ 50, se puede tratar a 8 pacientes y salvar una vida”, Martin Landray, Profesor de Medicina y Epidemiología y uno de los principales investigadores del estudio de Oxford, dijo .
En particular, un estudio de preimpresión en Nueva York de aproximadamente 1000 pacientes mostró que la hidroxicloroquina + zinc redujo la mortalidad en pacientes con Covid-19 que no requerían un nivel de atención en la UCI. La hidroxicloroquina actúa como un transportador de zinc y el zinc dentro de la célula podría inhibir la actividad del SARS-CoV-2.
¿Cómo funciona la dexametasona?
La dexametasona es un glucocorticoide sintético (es decir, una clase de corticosteroides) que se administra por vía oral o intravenosa para tratar enfermedades como la artritis, las alergias, el asma y algunas formas de cáncer. Imita la acción del cortisol que el cuerpo produce naturalmente para calmar la inflamación.
La dexametasona detiene dos fases de inflamación y ejerce efectos antiinflamatorios e inmunosupresores.
Como la dexametasona es de acción prolongada y tiene efectos sistémicos, es aproximadamente 25 veces más potente que otros corticosteroides sintéticos. Los glucocorticoides (una clase de corticosteroides) también son más fuertes que los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) como el ibuprofeno o la aspirina. Los glucocorticoides detienen dos fases, es decir, la vasodilatación y la migración de las células inmunes, de la inflamación. Por el contrario, los AINE solo inhiben la etapa vascular. Por lo tanto, la dexametasona es antiinflamatoria e inmunosupresora.
Las vías biológicas de la dexametasona se superponen con la de la patología Covid-19.
A nivel bioquímico, los glucocorticoides se difunden fácilmente a través de las membranas de la célula huésped y se unen al receptor de glucocorticoides en el citoplasma celular. Esta unión al receptor desencadena una cascada de reacciones que terminan suprimiendo las citocinas proinflamatorias IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, TNF e IFN-gamma. Es importante destacar que cinco de estos están vinculados a la gravedad de Covid-19.
Además, uno de los principales culpables de la tormenta de citoquinas Covid-19 es la hiperactivación de los macrófagos , que también es inhibida por los glucocorticoides. Un estudio de cultivo celular de 2019 también demostró que la dexametasona rescató a las células alveolares humanas (sacos de aire) de la destrucción por las citocinas proinflamatorias.
Efectos secundarios potenciales
Las dosis altas y a largo plazo causarían efectos secundarios. "El uso crónico se asocia con una lista aleccionadora de efectos adversos, pero unos pocos días, o incluso una semana, de terapia con esteroides [incluida la dexametasona] generalmente está libre de efectos secundarios significativos", afirmó una revisión de 2013 . El estudio de Oxford utilizó una dosis baja a moderada durante diez días, lo que se justifica teniendo en cuenta que la inflamación incontrolada y excesiva alimenta la etapa crítica de Covid-19.
En cualquier caso, la dexametasona causa efectos secundarios, los más comunes son aumento del apetito, agresión, agitación, cambios de humor, visión borrosa, mareos, dolor de cabeza, hormigueo en brazos y piernas, latidos cardíacos irregulares, etc. Como los corticosteroides tienen efectos en todo el sistema, su Los posibles efectos secundarios también son de amplio espectro. Las personas con enfermedades crónicas , como diabetes, dislipidemia, enfermedades cardíacas, hipertensión, úlcera péptica y osteoporosis, son más propensas a desarrollar efectos secundarios de los corticosteroides.
Preocupaciones de inmunosupresión versus beneficios clínicos
La dexametasona es antiinflamatoria e inmunosupresora al mismo tiempo, como se mencionó. Hay preocupaciones de que este último debilite las respuestas inmunes al virus Covid-19. "Se han evitado los corticosteroides en la mayoría de los casos de neumonía debido a la preocupación de que sus efectos inmunosupresores puedan empeorar la infección subyacente", afirmó un capítulo del libro de 2017 . Según una revisión de 2020 en Lancet , los glucocorticoides (una clase de corticosteroides) no funcionaron bien contra los coronavirus previos.
Pero a veces la práctica clínica sugiere lo contrario. Los corticosteroides son útiles en tipos específicos de neumonía, especialmente la neumonía por hongos Pneumocystis jiroveci . Un metaanálisis de 2018 de seis ensayos clínicos calculó que la baja dosis de corticosteroides (incluidos los glucocorticoides como la dexametasona) acortó el período de hospitalización por neumonía adquirida en la comunidad en comparación con el placebo. También hay evidencia que respalda las dosis bajas de glucocorticoides (incluida la dexametasona) para reducir la gravedad del síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA; un resultado típico de Covid-19 grave), concluyó una revisión de 2014 de metanálisis y ensayos clínicos.
En la neumonía grave o SDRA, los beneficios de los glucocorticoides superan sus preocupaciones de inmunosupresión, que solo se ven en dosis altas.
Tenga en cuenta que se usó una dosis baja para tratar la neumonía grave y el SDRA, que está respaldado por la ciencia. "Los efectos antiinflamatorios e inmunosupresores de los glucocorticoides dependen de la dosis, y los efectos inmunosupresores se observan principalmente en dosis más altas ", afirmó un capítulo del libro de 2020. Los niveles altos de glucocorticoides podrían impedir que las células T funcionen correctamente, pero no las células B, que son responsables de orquestar las reacciones inmunes dirigidas a un patógeno específico.
El ensayo Oxford RECOVERY es el mejor ejemplo: una dosis baja a moderada de dexametasona reduce el riesgo de muerte de pacientes con Covid-19 con respiradores en un tercio (del 40% al 28%), salvando una vida por cada ocho pacientes tratados sin ningún efecto secundario destacado. Y, por último, no es útil para aquellos que pueden respirar adecuadamente, por lo que no hay necesidad de almacenarlo.
Los avances en las ciencias biológicas se han acelerado desde que se mapeó el genoma humano, un proceso de 13 años completado en 2003. Como lo demuestra una nueva investigación del McKinsey Global Institute, la biorevolución resultante ha sido impulsada por el rápido progreso en informática, automatización, e inteligencia artificial (IA).
La investigación de MGI identificó alrededor de 400 aplicaciones biotecnológicas ya visibles en la línea de innovación, que juntas podrían generar hasta $ 4 billones anuales durante las próximas 1-2 décadas. Más de la mitad de eso quedaría fuera del ámbito de la salud humana, en ámbitos como la agricultura y la alimentación, los productos y servicios de consumo, y los materiales, productos químicos y producción de energía.
Pero el impacto final de la biorevolución será un orden de magnitud mayor. Por ejemplo, hasta el 60% de los insumos físicos de la economía global podrían, en principio, producirse utilizando medios biológicos. Esto incluye no solo materiales biológicos (un tercio), sino también bienes producidos mediante procesos biológicos innovadores, como los bioplásticos (dos tercios). Dichos bienes podrían ofrecer un rendimiento y sostenibilidad superiores.
Además, la innovación biológica podría reducir la carga global de enfermedad en un 1-3%, aproximadamente equivalente a la carga combinada de cáncer de pulmón, mama y próstata, en los próximos 10-20 años. Si se aprovecha todo el potencial de estas innovaciones, la carga global de enfermedad podría reducirse en un 45%.
Alcanzar ese punto requerirá que superemos muchos desafíos, tanto desde una perspectiva científica como en términos de comercialización y ampliación de innovaciones. Pero aquí, también, hay tendencias prometedoras. Para empezar, el costo de mapear el genoma humano se ha desplomado, de aproximadamente $ 3 mil millones en 2003 a menos de $ 1,000 en 2016. Esa cifra podría caer a menos de $ 100 en una década.
El genoma completo de SARS-CoV-2, el virus que causa COVID-19, fue secuenciado y publicado pocas semanas después de su identificación. Por el contrario, tardó varios meses en secuenciar y publicar el genoma del SARS-CoV-1, el virus que causa el síndrome respiratorio agudo severo, después de que surgió en 2002. Ahora, el genoma del SARS-CoV-2 se secuencia regularmente en diferentes ubicaciones, para examinar las mutaciones y obtener información sobre la dinámica de transmisión.
Otra faceta de la innovación biológica que se está implementando contra COVID-19 es la mejora sustancial en la velocidad de los diagnósticos. Del mismo modo, la miniaturización continua de las máquinas de reacción en cadena de la polimerasa de transcripción inversa (RT-PCR), lo último en tecnología para las pruebas de COVID-19, ha hecho que la tecnología sea más accesible para su uso en el campo.
Luego está el aprendizaje automático y otras tecnologías de IA, que los científicos están aprovechando para obtener información de grandes cantidades de datos genómicos (y microbiómicos) mucho más rápido que nunca. Estas capacidades, junto con una producción de vacuna basada en ácido nucleico más rápida y versátil, han acelerado considerablemente la búsqueda de una vacuna COVID-19.
A mediados de abril, menos de cuatro meses después de la identificación oficial de COVID-19, había más de 150 vacunas candidatas en laboratorios de todo el mundo. Después de que comenzó la epidemia de Zika en 2015, llevó más de un año lanzar ensayos clínicos de fase 1 sobre una posible vacuna.
Pero la capacidad de analizar sistemas y procesos biológicos es solo una parte de la historia. En el corazón de la biorevolución de hoy está nuestra creciente capacidad para "diseñar" la biología utilizando herramientas modernas de edición de genes, como CRISPR-Cas9. Con el SARS-CoV-2, se han utilizado organismos genéticamente modificados para desarrollar posibles terapias. Por ejemplo, los ratones han sido modificados genéticamente para producir anticuerpos monoclonales, y las vacas para producir anticuerpos policlonales.
Además, los científicos están explorando los tratamientos de COVID-19 que usan ARNip para interferir con moléculas específicas, o ARNi para suprimir ciertos genes. Otros tratamientos dependen de las células T (jugadores clave en el sistema inmune) y las células madre (que se pueden usar para producir diferentes tipos de células). En total, actualmente se están investigando más de 200 posibles terapias COVID-19.
Nuestra capacidad cada vez más sofisticada para extraer información a partir de datos genómicos (y microbiómicos), y para diseñar células, tejidos y órganos, tiene aplicaciones mucho más allá de la salud humana. Ya se está aplicando en sectores tan diversos como la agricultura y la fabricación de textiles y combustibles. Y está surgiendo una nueva frontera: la interfaz cerebro-máquina. Las aplicaciones alimentadas directamente por señales del cerebro no solo impulsarían una revolución en prótesis; También podrían hacer posible el almacenamiento de datos de ADN.
No se deben subestimar los riesgos de tales innovaciones innovadoras. Por un lado, el acceso desigual a las innovaciones biológicas podría profundizar las disparidades socioeconómicas, dentro y entre los países. Además, los sistemas biológicos son fundamentalmente autosuficientes y auto-replicantes. Interferir con ellos podría tener efectos profundos, duraderos y a menudo impredecibles en los ecosistemas. Cuando se abre la caja de Pandora, lo que sucede a continuación puede estar fuera de nuestro control.
El valor de la inversión en innovación biológica nunca es tan evidente como durante una pandemia. Pero dicha inversión debe ir acompañada de rigurosos esfuerzos de mitigación de riesgos, idealmente realizados de manera coordinada a nivel mundial. Desafortunadamente, como lo demuestran las respuestas a nivel nacional en gran medida a COVID-19, esto puede plantear su propio desafío.