BIOESTADISTICA APLICADA A BIOQUIMICA Y FARMACIA

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CRONOFARMACOLOGÍA EN EXPERIMENTACIÓN ANIMAL

Es de todos conocida la influencia horaria en la respuesta de los seres vivos a los fármacos, pese a lo cual se tiene poco en cuenta tánto en terapéutica como en experimentación. La variación del efecto farmacológico es debida a diversas causas: a) los ritmos biológicos p.e.: circadianos, circaanuales. b) cronoestesia: la distinta sensibilidad del órgano diana, debida p.e.: a cambio en la población de receptores, ritmos de la mitosis celular. c) cronocinética: variación en el acceso del fármaco a su lugar de acción, por diversas fluctuaciones en la: absorción, distribución, metabolismo y excreción. d) cronergia: el conjunto de los anteriores factores.

Existe abundante literatura sobre los ritmos circadianos en los animales de experimentación, así como de la respuesta a diversos tipos de fármacos p.e: niveles séricos de corticoides, picos de eficacia de diuréticos, respuestas cardiovasculares, efecto de anti-asmáticos, acción/toxicidad de antitumorales, analgesia, anestesia, inmunosupresión, metabolismo lipídico, bloqueo de canales iónicos, secreciones. Los ritmos circadianos están enmarcados principalmente por los periodos de luz-oscuridad que normalmente son la base de los ciclos de actividad-reposo, ya que los relojes biológicos son regidos por la estimulación fotosensible que alcanza centros supraquiasmáticos en hipotálamo, los cuales a su vez regulan la liberación pineal de melatonina responsable de modular la descarga de distintas secreciones internas.

Para adecuar, en lo posible, los momentos de la experimentación animal con las variables tiempodependientes, se pueden tomar una serie de medidas prácticas:

A) Mantener en los bioterios los ciclos de luz actividad 12:12 h.

B) Pero dado que los animales de experimentación más usuales (rata y ratón) tienen sus periodos de actividad-reposo invertidos respecto al de los experimentadores (humanos) es preferible que el ciclo de oscuridad en el bioterio sea diurno y viceversa.

C) Por la antedicha razón, se está aconsejando el uso de roedores de características semejantes a la rata, pero cuyo periodo de actividad coincide con el humano, como es el caso del Octodon degus.

D) Conocer los ritmos de sensibilidad de los sistemas u órganos sobre los que se vaya a experimentar, bien por la literatura (si la hay al respecto) o por un estudio experimental previo al inicio del proyecto a desarrollar.

E) En todo caso, en los modelos farmacológicos, es esencial el administrar a la misma hora los fármacos que se comparan o estudian.

F) Lo mismo para las condiciones en que se encuentran los animales de experimentación, en los modelos situacionales y de comportamiento.

G) Tener en cuenta los ritmos estacionales, pues pese a que las condiciones ambientales en los bioterios son constantes a lo largo de todo el año, los animales captan ritmos estacionales, como pudimos demostrar para el parámetro: secreción de mucus respiratorio.

H) Tener presente que la manipulación de los animales en el laboratorio puede alterar los ritmos biológicos de éstos, p.e.: la sedación y obviamente la anestesia.

I) Citar en las publicaciones que recojan los resultados, las precauciones tomadas respecto a las citadas variables tiempo-dependientes y puntualizar la hora en que se realiza la experimentación.

J) Los cultivos celulares también pueden seguir ritmos circadianos y ciclos de división.

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ESTADO ACTUAL Y PERSPECTIVAS DE LA CRONOBIOLOGÍA EN BIOMÉDICA

La cronobiología estudia los complejos mecanismos de adaptación y sus alteraciones en los seres vivos ante los ciclos diarios y estacionales. Comprende estudios básicos sobre la estructura molecular, celular y humoral de los osciladores biológicos y sus vías de comunicación. (Marques & col. 1997). La comprensión de la importancia de la ritmicidad abarca dos aspectos: la demostración de la generalidad del fenómeno en prácticamente todos los seres vivos estudiados y la investigación de los mecanismos responsables de los procesos de temporización (Mena,1997).

 

Las diferencias funcionales en los sistemas biológicos son consideradas como un arreglo temporal que permite simultaneidad de acción. Está exige cierto grado de integración entre los diferentes sectores del organismo para ajustarlos a lo largo del tiempo. Garantizando que el incremento de una determinada función sea seguido, precedido o sucedido por cambios que hagan que este sea posible y sobre todo eficaz. La cronobiología nos hace reflexionar sobre aspectos temporales de las enfermedades, bien utilizando la hora del dia como uno de los criterios de diagnóstico o proponiendo una temporización más eficiente en la terapéutica. Mediante la aplicación de esquemas cronoterapéuticos se optimiza la relación beneficio/riesgo asociada a la administraciónde medicamentos.(Reinberg & Smolensky, 1983; Smolensky & Reinberg1990).

 

El empleo de protocolos cronoterapéuticos, en el tratamiento individualizado de pacientes con cáncer ha permitido ajustar la dosis a los ritmos biológicos de éstos y al crecimiento tumoral. La cronoterapéutica permite reducir la toxicidad de las drogas, durante los períodos de mayor tolerancia de los pacientes, y aumentar su eficacia antitumoral (Hrushesky 1985,1988,1991, Levy 1988 ). Se han observado notables avances en la sobrevida de los pacientes tratados con estos esquemas (Hrushesky, 1990). Actualmente, el auge de la cronopatología ha implicado a una reestructuración de los programas de estudio de Ciencias Médicas en diversas partes del mundo.

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NUTRICIÓN PARA EL ALTO RENDIMIENTO por: Dr. Norberto Palavecino

Este libro os ayudará a conocer muy profundamente, todo lo relacionado a la salud del Deportista; conocer las  necesidades energéticas y de macro y micronutrientes en él, asi como la evaluación nutricional, que sustratos energéticos requieren el músculo esquéletico y hasta interacciones que existen entre los medicamentos y alimentos: Todo eso y entre otras cosas importantes; espero que sea de sus agrado y muy provechoso para todos ustedes.

Capítulo I: Necesidades energéticas y de macro y micronutrientes en el deportista
Capítulo II: Evaluación nutricional
Capítulo III: Cineantropometría y composición corporal
Capítulo IV: Sustratos energéticos del músculo esquelético
Capítulo V: Vitaminas
Capítulo VI:Minerales
Capítulo VII: Metabolismo de los Hidratos de Carbono
Capítulo VIII: Alimentación anabólica
Capítulo IX: Interacciones entre medicamentos y alimentos
Capítulo X: Hidratación y Termorregulación del deportista
Capítulo XI: Ayudas ergogénicas
Capítulo XII: Asociación entre Deporte –Salud. Deporte -Enfermedad
Capítulo XIII: Desórdenes de la Conducta Alimentaria en Adolescentes: Anorexia Nerviosa, Bulimia Nerviosa y Desórdenes Inespecíficos
Capítulo XIV: Tríada del atletismo femenino

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MÉTODOS ANALÍTICOS Y DE CONTROL DE CALIDAD

Este libro ha sido escrito pensando en el químico analista, los métodos descritos, se han seleccionado porque proporcionan resultados reproducibles y porque son apropiados para los laboratorios de las industrias. La mayor parte de los métodos de control descritos son procedimientos de investigación. Solo aquellos métodos de investigación que requieren un complicado trabajo analítico han sido sustituidos por métodos más simples 

 

 

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MODIFICADORES DE LA FUNCIÓN PLAQUETARIA

Las plaquetas están involucradas en la hemostasia primaria. Son fragmentos celulares derivados de megacariocitos y liberadas a la circulación sanguínea por un proceso de fragmentación citoplasmática. A pesar de no tener núcleo, tienen un metabolismo muy activo por sus mitocondrias, ribosomas, citoesqueleto y gránulos densos, alfa y lisosomas. Presentan una gran variedad de receptores glicoprotéicos y otros, en su membrana plasmática. Las glicoproteínas plaquetarias (GP) son numerosas, las de mayor expresión cuantitativa tienen una función conocida y sus estructuras se han determinado a nivel molecular. Cuando la plaqueta es estimulada puede:

1) liberar el contenido de sus gránulos: reacción de liberación.

2) Unirse a superficies: adhesión.

3) Unirse a otra plaqueta: agregación.

Estos procesos pueden ocurrir en forma independiente, pero in vivo los tres eventos se producen simultáneamente.

Reacción de liberación: la microscopía electrónica sugiere que se produce en el sistema canalicular y las sustancias liberadas luego pueden difundir a través de los canalículos hacia el exterior. Esto hace disponible la membrana granular y es una base para estudiar activación plaquetaria por citometría de flujo, especialmente la expresión de P-selectina. En este paso las plaquetas se vuelven fuertemente positivas.

Adhesión: La mayoría de las funciones de adhesión plaquetaria son mediadas por integrinas que se unen a proteínas de alto peso molecular tales como fibrinógeno (Fg), fibronectina (Fn), Factor von Willebrand (FvW), colágeno (Col), trombospondina (TSP), etc.

Agregación: es un proceso activo. El ADP liberado estimula la activación de otras plaquetas y comienza la agregación. Las plaquetas agregadas forman un tapón temporal para el vaso dañado que luego es reemplazado por un tapón hemostático, de unión más permanente, de las proteínas de coagulación y la respuesta inflamatoria. La secuencia de eventos biológicos que conducen a la agregación plaquetaria puede variar de acuerdo al activador o agonista plaquetario. Una de las vías de activación más poderosa está mediada por la Fosfolipasa A2 (FLA2) inducida por Col o trombina (Tro) y está asociada a proteínas G. Libera ácido araquidónico (AA) de los fosfolípidos de membrana y por acción de ciclooxigenasa (COX) y de tromboxano sintetasa (TXS) se produce tromboxano A2 (TXA2), poderoso agente agregante plaquetario y que contrae fuertemente a las células de músculo liso.

Este proceso es amplificado por el ADP que da lugar a la liberación granular. La activación de lipooxigenasa (LPX), por agonistas inflamatorios, produce leucotrienos (LTA4) e hidroperóxidos (HPETE). La COX posee dos isoenzimas: COX-1, constitutiva de la cara luminal del retículo endoplásmico plaquetario, de células endoteliales y monocitos y la COX-2, inducible, que se halla en la membrana nuclear y está presente en la mayoría de las células nucleadas, expresándose por activación celular. El TXA2 es un mediador muy importante de la reacción de liberación, tiene una vida media corta y se convierte en TXB2, estable. Se une a su receptor acoplado a una proteína G, activando FLC y PKC que junto a la MAP kinasa (kinasa de la proteína activada por mitógenos) representan dos mecanismos de fosforilación importantes en posición treo-ser. Finalmente se libera el contenido granular como mecanismo de amplificación (ADP).

El endotelio vascular es capaz de producir prostaciclina (PGI2), de acción antagónica al TXA2, además de óxido nítrico (NO), vasodilatador y relajante de las células del músculo liso, de modo tal que en condiciones fisiológicas se logra el balance hemostático. Cuando, por diversas razones no se logra este equilibrio, el resultado puede ser una hemorragia o una trombosis, especialmente arterial.

Numerosas drogas anti-función plaquetaria, se han elaborado para prevenir y tratar los fenómenos trombóticos cardiovasculares y el stroke. Entre los más utilizados se encuentran los antiinflamatorios no esteroides (NSAID), tales como la aspirina (ASA), ibuprofen, indometacina, paracetamol, etc.

La acción del ASA produce la acetilación de COX, en forma dosis-dependiente y previene la agregación plaquetaria durante la sobrevida de la plaqueta modificada.

Entre los activadores plaquetarios podemos mencionar los endógenos tales como: ADP, PAF (factor activante de plaquetas), TXA2, Tro, Col, epinefrina, las hormonas prolactina (asociada a la expresión de P-selectina y activación de GPIIbIIIa) y leptina (asociada al body mass index, en personas obesas) que son co-activadoras de la agregación plaquetaria, etc. Estos mismos activadores, pueden producir agregación plaquetaria in vitro.

La homocisteína (Hcy) puede activar plaquetas, a través de un mecanismo aún no elucidado totalmente. Probablemente pueda asociarse a la disfunción endotelial o a anomalías hemostáticas.

La Hcy causa una inhibición en el transporte de la L-arginina, por lo tanto disminuye los niveles de NO, aunque no modifica la cNOS. Aumenta los niveles de calcio intracelular y la respuesta plaquetaria inducida por Tro. Las plaquetas de pacientes hiper-homocisteinémicos pueden expresar P-selectina significativamente.

La híper-activación plaquetaria puede ser debida a la presencia de polimorfismos de GP. También se han descrito polimorfismos de los receptores de Col (GPIb-V-IX; integrina α2β1 y GPVI) asociados a trombofilia (Infarto agudo de miocardio y stroke). La activación de los mismos produce como consecuencia la activación del complejo GPIIbIIIa, unión al Fg y agregación plaquetaria.

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METABOLISMO HEPÁTICO DE FÁRMACOS: NUEVAS HERRAMIENTAS.

El metabolismo de los fármacos es un factor clave para la biodisponibilidad y variabilidad de la respuesta farmacológica y toxicidad de un fármaco. Por tanto, el conocimiento de las rutas metabólicas, de los enzimas implicados en su metabolismo, y del potencial efecto inhibidor o inductor de los enzimas de biotransformación, así como de la potencial toxicidad, es crucial para un mejor uso y desarrollo de nuevos medicamentos. Uno de los problemas en los que los métodos in vitro están llamados a desempeñar un papel importante son aquellos casos en los que el modelo animal resulta notoriamente incapaz de reproducir la situación in vivo en el hombre. Tal es el caso de la toxicidad idiosincrásica. Se entienden como tales reacciones adversas que ocurren solo en algunos individuos, que no pueden ser predichas sobre la base de las propiedades farmacológicas del compuesto, y que por tanto son difícilmente anticipables con los experimentos con animales. La toxicidad idiosincrásica puede ser la consecuencia, bien de un metabolismo anormal del fármaco en individuos susceptibles (idiosincrasia metabólica), o de una respuesta de hipersensibilidad de bases inmunológicas. Los humanos muestran diferencias en la metabolización de compuestos. La mayor parte de estas diferencias es la consecuencia de la propia variabilidad de la expresión de los CYPs, cuya base puede ser fenotípica (inducibilidad de los CYPs), o genotípica (polimorfismos genéticos), basadas en el hecho de que ciertos individuos carecen de ciertos genes implicados en el metabolismo de fármacos. En estos individuos, el metabolismo de un determinado compuesto puede seguir una ruta metabólica diferente dando origen a la formación de metabolitos tóxicos que en los demás individuos no se producen. 

Este fenómeno puede reproducirse in vitro mediante la utilización de modelos celulares en los que dichos genes son manipulados para lograr una sobre - o infra expresión como ocurre in vivo. En este contexto, se ha desarrollado un modelo celular capaz de reproducir in vitro la idiosincrasia metabólica de los seres humanos, mediante la utilización de vectores de expresión adenovirales que contienen secuencias de DNA ectópicas (sentido y antisentido) que codifican por los CYPs más relevantes. De este modo es posible modificar (aumentar o disminuir) de forma controlada la expresión individualizada de un CYP sin influir en la expresión de los demás, confiriendo a las células un perfil fenotípico de los CYPs diseñado a voluntad. Esta estrategia experimental se ofrece muy prometedora para modular el patrón de expresión del los CYPs en hepatocitos humanos y simular la variabilidad de la expresión de los enzimas de biotransformación in vivo.

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MEDICINA ALTERNATIVA: MEDICINA CHINA PARA EL ACNÉ

Estudios e investigaciones han llevado a cabo para descubrir el último tratamiento para el acné. Sin embargo, sus causas y reacciones a ciertos medicamentos siguen siendo poco fiables ya que varían de persona a persona. Esta es la razón principal por la que más y más gente está buscando en productos naturales y medicina alternativa para tratar el acné de la condición de la piel. 

La medicina tradicional china ha existido desde hace miles de años, y no es ninguna sorpresa, como las personas empiezan a aprovecharla como medicina alternativa en el acné. La medicina tradicional china utiliza a menudo las hierbas y las fuentes de alimentos para aliviar los síntomas.

Diagnóstico:

En la medicina china alternativa contra acné, el examinador intenta  localizar el origen de la afección y luego recomendar un tratamiento que corresponde a esa fuente. Hay dos factores importantes para creer que causan el acné: calor y humedad.

La inflamación causada por el calor: En este caso se asocia más con el esfuerzo y la estimulación excesiva en el cuerpo, algo que con el tiempo causa la inflamación. Cuando hay demasiada fricción u hostilidad en el cuerpo, se afirma que los desequilibrios hormonales se producen y por consiguiente causar brotes de acné y las lesiones. Granos, erupciones, infecciones, inflamaciones y enrojecimiento caracterizan al factor de calor.

Humedad: Se refiere a tener demasiados líquidos en el cuerpo, como la retención de agua, indigestión, hinchazón e inflamación. Puede ser descrito como un globo que se llena continuamente de agua, lo que finalmente resulta en la inflamación y ruptura. En este sentido, la humedad puede estar asociada con la acumulación de sebo y el crecimiento bacteriano. Granos, pus, inflamación, quistes y expulsión de líquidos caracterizan la humedad en exceso.

Síntomas particulares del acné,  pueden determinar con precisión la fuente de calor o la humedad. Con la medicina alternativa del acné, se cree que el descubrimiento de la fuente de calor o la humedad pueden ayudarle a encontrar su tratamiento correspondiente. 

Las causas de calor:

- Demasiado trabajo o exceso de actividad física.

- El estrés emocional, como el odio o celos.

- Más de hormonas activado.

- El calor del medio ambiente.

Las causas de la humedad:

- La falta de lavado de los residuos y toxinas a través de la orina y la transpiración.

- Deterioro de las funciones digestivas.

- La retención de agua en el cuerpo.

- Humedad o el medio ambiente muy húmedo.

 
Tratamiento:

La medicina china alternativa contra el acné tiene el objetivo de estimular o calmar el cuerpo. La estimulación se asocia con alimentos "calientes"  como el ají, el té negro, albahaca, cebollino y las cerezas. Estas fuentes alimentarias son estimulantes para tratar los síntomas que son causados por la humedad en el cuerpo.

Por otro lado, la tranquilidad del cuerpo o "enfriamiento", se asocian con alimentos como el pepino, el agar, clara de huevo, el plátano y el gluten. Estas son las fuentes alimentarias utilizadas para contrarrestar el calor en el cuerpo y que causan los síntomas del acné.

La pregunta sigue siendo: ¿Es eficaz para tratar el acné? el tratamiento tradicional china es una medicina alternativa y no tiene ninguna prueba científica de cómo se puede tratar el acné. Aunque, los casos han demostrado que su utilización de hierbas naturales y los alimentos pueden tener un efecto indirecto y positivo en el bienestar general del cuerpo. La efectividad varía entre los individuos y el tratamiento puede tener una cierta cantidad de tiempo para trabajar. Antes de saltar en cualquier medicina alternativa para el acné, siempre consulte a su proveedor de atención médica.

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